仑伐替尼(lenvatinib)和依维莫司治疗转移性肾癌引起的高血压

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所属分类:依维莫司

多激酶抑制剂 (MKI) 和哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂通过降低血管生成和肿瘤生长来增加医治转移扩散性肾细胞癌 (mRCC) 的无进展 (PFS) 和总生存期 (OS)。在这方面,MKI 仑伐替尼(lenvatinib)和 mTOR 抑制剂依维莫司证明单独使用时有效,但联用时更有效。最近,这两种药品都被纳入临床实验,从而形成了医治 mRCC 的国际临床指导。2016 年 5 月,仑伐替尼被美国食品和药品管理局 (FDA) 批准与依维莫司联用,用于医治先前接受过一种抗血管生成医治后的晚后期肾细胞癌。用仑伐替尼和依维莫司医治 mRCC 的一个主要问题是动脉高血压的严重不良事件 (AE)。在依维莫司和仑伐替尼联合医治时间段,42% 的患病者出现高血压,而单独使用依维莫司医治的患病者中有 10% 和仅使用仑伐替尼医治的患病者中有 48% 出现了高血压。仑伐替尼对高血压、心力衰竭和其他不良事件进行警告和预先防范。因此,对患病者进行仔细监控是必要的。心力衰竭和其他不良事件。因此,对患病者进行仔细监控是必要的。心力衰竭和其他不良事件。因此,对患病者进行仔细监控是必要的。

仑伐替尼(lenvatinib)和依维莫司治疗转移性肾癌引起的高血压

仑伐替尼(lenvatinib)和依维莫司被用作 mRCC 的二线医治。单独使用仑伐替尼的抗血管生成和抗癌活性不足以医治 mRCC。然而,与 mTOR 抑制剂依维莫司联用可增强活性。在人类肾癌的异种移植物的小鼠,lenvatinib和依维莫司的组合抑制人内皮细胞生长,管形成,VEGF讯号传导和肿瘤生长超过每种药品单独。

仑伐替尼(lenvatinib)和依维莫司治疗转移性肾癌引起的高血压

批准用于 mRCC 一线和二线医治的 mTOR 抑制剂是依维莫司和替西罗莫司。与mTOR抑制剂一线医治只推荐给患病者预后不良。2009 年 3 月,当一线医治失败时,FDA 批准依维莫司作为晚后期 RCC 的二线医治。特殊是,如果 VEGF 靶向药物物的一线医治失败,依维莫司被批准用于 mRCC 患病者的二线医治。有证据支持,在一线医治失败后,依维莫司与安慰剂相比可将中位 PFS 提高约 2 个月,但与作为一线医治的安慰剂相比,没有显示出医治效果。

仑伐替尼(lenvatinib)和依维莫司治疗转移性肾癌引起的高血压

与使用依维莫司作为二线医治的单一治疗方法相比,通过联合依维莫司和仑伐替尼(lenvatinib)可改善 PFS 和 OS。一项多中心 II 期随机对照试验 (RCT) 发现,依维莫司和仑伐替尼联合医治的中位 PFS 为 14.6 个月,而依维莫司作为二线单药医治的中位 PFS 为 5.5 个月(HR:0.40;95% CI:0.24–0.68;p= 0.0005)。在一项回顾性的盲法审核中,发现如今接受仑伐替尼和依维莫司联合医治的组中,与单独接受依维莫司的组相比,PFS 显着改善。一期试验已经探索了将仑伐替尼和依维莫司联合作为二线医治的 mRCC 医治效果。最大耐受剂量 (MTD) 为每日 18 mg仑伐替尼/5 mg依维莫司。部分缓解率为 30%(95% CI:11.9–54.3%)。中位 PFS 为 330 天(95% CI:157-446 天)。6 个月 PFS 率为 72.1%(95% CI:48.8-95.4%),12 个月 PFS 率为 49.5%(95% CI:22.7-76.2%)。

高血压是常见的 AE 之一,发生率为 40%。一项 II 期 RCT 表明,先前 VEGF 单药医治失败后,mRCC 的 PFS 从单药依维莫司的 5.5 个月显着改善到联合仑伐替尼和依维莫司的 14.6 个月(HR 0.40;CI:0.24-0.68)。在该试验中,与仑伐替尼作为二线医治的单药医治相比,仑伐替尼和依维莫司联合使用并未改善 PFS(HR 0.66;CI:0.39–1.10;p= 0.12)。三个研究组(仑伐替尼/依维莫司联合与仑伐替尼与依维莫司组合)之间的 OS 没有显着差异。

已知仑伐替尼(lenvatinib)医治会显着延长所有级别高血压 (47%) 和高度高血压 (17.7%) 的风险。因此,必须监控接受仑伐替尼(lenvatinib)的患病者的血压,并在必要时使用抗高血压药品或降低剂量。与仑伐替尼医治 RCC 相关的常见 3 级 AE 是高血压(2%)、恶心(8%,所有等级 62%)、腹泻(2%,所有等级 72%)、肌痛(2%,所有等级 14%)、和疲劳(8%,所有等级 50%)。当接受 VEGF 激酶抑制剂医治时,15-60% 的患病者会出现高血压。依维莫司单独可导致高血压(2% 3/4 级 vs. 10% 所有级别)、疲劳(40% vs. 2%)、腹泻(34% vs. 2%)、肾功能衰竭(12% vs. 2%) 、出血事件(26% 对 2%)、恶心(16% 对 0%)、肌痛(32% 对 0)和口腔炎症(16% 对 0%)。两种药品的联合医治显着延长了 3/4 级 AE 的风险,而与单药医治相比,所有级 AE 的发生率基本保持不变或仅略有延长。最常见的 AE 是高血压(所有级别 42% 对 13% 3/4 级)、疲劳(73% 对 18%)、腹泻(81% 对 19%)、肾功能衰竭(18% 对 10%) )、出血事件(32% 对 6%)、恶心(45% 对 5%)、肌痛(55% 对 5%)和口腔炎症(44% 对 5%)。

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