飞尼妥、依维莫司的潜在骨保护作用

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所属分类:依维莫司

雷帕霉素抑制剂依维莫司/飞尼妥的哺乳动物靶点被批准作为晚后期雌激素受体阳性乳腺癌的抗癌剂。来自临床实验的替代骨标记数据表明对骨代谢有影响,但依维莫司在骨生物学中的作用模式仍不明白。在这项研究中,我们评估了依维莫司在骨肿瘤背景下的潜在骨保护作用。

飞尼妥、依维莫司的潜在骨保护作用

方式:

飞尼妥、依维莫司的潜在骨保护作用

评估了依维莫司对体外癌细胞活力和体内肿瘤生长的影响。在我们在卵巢切除 (OVX) 小鼠诱导骨质流失的模型中评估依维莫司的骨保护作用之前,还在体外评估了依维莫司调节的破骨细胞生成和成骨细胞生成。最后,在乳腺癌骨转移扩散的心内模型中评估了依维莫司在溶骨性骨病进展中的作用。

飞尼妥、依维莫司的潜在骨保护作用

结果:

在体外低浓度 (1 nM) 下,依维莫司减少了人和鼠癌细胞系的活力,并通过定量实时聚合酶链反应和计数抗酒石酸酸性磷酸酶阳性、多核破骨细胞来评估破骨细胞祖细胞的破骨细胞生成(p < 0.001)。依维莫司对体外成骨细胞生成几乎没有或没有有害影响,浓度为 1 和 10 nM 会延长成骨细胞标记基因的信使 RNA 表达 (p ≤ 0.05),并使分化的人类间充质干细胞中的矿化保持不变。依维莫司医治(1 毫克/kg 体重/天)防止了在 OVX 小鼠中观察到的骨质流失,同时抑制了 70% 的 MDA-MB-231 细胞的转移扩散生长(p < 0.002) 同时在骨转移扩散的心内模型中保留骨量。

结论:

这些结果强调了依维莫司/飞尼妥的抗癌作用并突出了其骨保护功效,值得进一步研究其对易患骨质疏松症和骨转移扩散人群(例如患有乳腺癌的绝经后女人)骨骼健康的潜在影响。

大多数激素消融性乳腺癌治疗方法通过延长破骨细胞生成和骨吸收来减少患病者的骨密度和完整性。芳香酶抑制剂尤其如此,它现如今是表达 ER 的绝经后乳腺癌患病者的标准医治方式。在 BOLERO-2 试验中,使用依维莫司抑制 mTOR 对 ER 阳性乳腺癌患病者尽管激素医治仍在进展中发挥了临床好处,并且对来自该试验的骨转变标志物的探索性评估显示,与单独接受芳香酶抑制剂医治相比,接受依维莫司与芳香酶抑制剂联合医治的组的延长幅度较低。然而,骨转变仅反映骨生物学的一个方面,并不一定与骨密度相关。一些临床前研究的研究人员先前已将 mTOR 讯号转导与骨生物学联系起来;然而,尚未具体评估在骨性乳腺癌背景下骨生物学中 mTOR 的抑制作用。

在该研究中,体外低浓度依维莫司/飞尼妥(1、10 和 100 nM)作为单一医治剂使用时,足以有效抑制体外 mTOR 讯号传导和癌细胞活力。继续进行依维莫司的抗癌评估,我们在皮下接种了骨性 B16-F10 鼠黑色素瘤细胞或 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞的小鼠中测试了依维莫司剂量为 1 毫克/kg/天]。这些荷瘤小鼠对依维莫司医治表现出有效的医治反应,两种模型的最终肿瘤负荷均显着减少。首先,我们使用 B16-F10 模型来确认依维莫司的潜在抗癌作用,因为它是一种侵袭性的骨细胞系,具有在体内形成溶骨性骨转移扩散的倾向,并且能够接种到同源宿主中。考虑到这一点,依维莫司先前已在转移扩散性黑色素瘤患病者的临床实验中进行过评估,通常与血管生成抑制剂联用。然而,在这些组合中配对依维莫司的医治好处尚不明白,报告范围从主要反应和疾病稳定到根本没有反应。显然,还有改进的余地,未来专注于试验设计和依维莫司药理学可能有助于阐明当前的争议。在这里,我们观察到依维莫司对皮下 B16-F10 肿瘤的有效生长抑制作用。这可能与 mTOR 中可能的激活突变有关,并且在通过使用依维莫司医治改善黑色素瘤患病者的结果的背景下,也应考虑这些突变特异性影响。

随着焦点回到乳腺癌,我们能够证明 1 毫克/kg 可有效抑制 ER 阴性 MDA-MB-231 细胞的皮下肿瘤生长。有趣的是,该剂量比目前临床上建议用于 ER 阳性 HER2 阴性乳腺癌的剂量低 10 倍。然而,这种不一致可能是由给药途径(腹腔注射与口服)、选择的动物模型和使用的细胞系来解释的。以前,当已经建立的皮下 MDA-MB-231 肿瘤用依维莫司/飞尼妥作为单一治疗方法以 10 毫克/kg 的剂量每周医治 3 次时,结果相当令人失望。在这种情况下,只能证明适度的抗癌反应,这并不显着。观察到的依维莫司作为抗癌剂效力的差异可能是由于方案的差异造成的,最重要的是医治开始的时间点。尽管如此,此处提供的结果确实支持其他研究,其中将依维莫司用作针对同一细胞系的放射治疗方法或化疗的敏化剂。剂量、途径和给药频率似乎都决定了依维莫司作为乳腺癌抗癌剂的效力。在这种情况下,应进一步研究依维莫司怎样抑制乳腺癌细胞的生长和肿瘤发生的机制。例如,先前已经表明,依维莫司/飞尼妥对芳香酶抑制剂耐受药物性乳腺癌中的 mTOR 抑制导致自噬的同时诱导和 ER 的下调。总体而言,我们的结果证实并支持依维莫司在黑色素瘤和 ER 阴性乳腺癌中,区别在免疫活性和免疫功能低下模型中的有效抗癌作用。

总体而言,我们的结果显示依维莫司/飞尼妥在缺乏激素的环境中的骨保护作用与 BOLERO-2 试验的骨标记分析一致。重要的是,我们提供了进一步的证据,证明在缺乏激素的环境中保护骨骼所需的剂量。还能够有效抑制骨转移扩散瘤的生长。与对照组相比,依维莫司组在该模型中不仅抑制了乳腺癌骨转移扩散的生长,而且骨破坏也得到了显着抑制。该研究还为考虑将依维莫司作为 ER 阴性乳腺癌的抗癌剂提供了进一步的理由。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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