单核苷酸多态性对依维莫司(everolimus)的影响

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所属分类:依维莫司

内分泌医治后进展的转移扩散性乳腺癌 (MBC) 经常激活 PI3K/AKT/mTOR 通路。BOLERO-2 试验表明,与依西美坦相比,依维莫司(everolimus)-依西美坦可提高无进展生存期 (PFS)。然而,依西美坦-依维莫司医治的毒性和反应在患病者间存在很大差异。本研究的目的是进行探索性研究,通过药品遗传学分析分析单核苷酸多态性 (SNP) 对这种医治结果的影响。

单核苷酸多态性对依维莫司(everolimus)的影响

患病者和方式

单核苷酸多态性对依维莫司(everolimus)的影响

从 90 名激素受体阳性、HER2 阴性 MBC 的绝经后女人中采集血液,这些女人在接受非甾体芳香酶抑制剂医治后进展后接受依西美坦-依维莫司医治。在 37 名患病者中测量了依维莫司的药代动力学。对涉及依维莫司药代动力学和药效学的基因中的 12 个 SNP 进行基因分型,并评估与药品血浆水平、临床相关毒性(非感染性肺炎、粘膜炎、高血糖和血液学毒性)、由于毒性导致的剂量降低或医治暂停、无进展生存期的相关联性。 PFS)和总生存期。

单核苷酸多态性对依维莫司(everolimus)的影响

结果

我们发现与野生型患病者相比,CYP3A4rs35599367 变异(CYP3A4*22等位基因)携带者具有更高的依维莫司血浓度(P = 0.019)。ABCB1rs1045642 与粘膜炎风险相关(P = 0.031),而PIK3R1rs10515074 和RAPTORrs9906827 与高血糖和非感染性肺炎相关(区别为 P = 0.016 和 0.024)。此外,RAPTORrs9906827 与 PFS 相关(P = 0.006)。

结论

CYP3A4*22等位基因影响依维莫司(everolimus)的血浆浓度,PI3K/AKT/mTOR 通路基因中的几个 SNP 与医治毒性和预后相关。这些结果需要复制,但表明种系变异可能影响 MBC 中的依维莫司结果。

BOLERO-2 试验表明,依维莫司(everolimus)联合依西美坦医治 ER 阳性/HER2 阴性晚后期乳腺癌患病者的 PFS 具有临床意义的改善。尽管取得了这些令人鼓舞的结果,但并非所有患病者都能从依维莫司中受益,并且该药品的最好目标患病者群体尚未确定。此外,依维莫司医治的益处是延长了 mTOR 抑制剂相关毒性的发生率。因此,迫切需要可以预测对依维莫司的反应并更好地确定理想目标患病者群体的生物标志物。

种系变体先前已被证明是药品毒性的准确生物标志物,它们在受试者一生中的稳定性和易于评估使它们特殊有吸引力。本研究的目的是探讨种系变异是否与依维莫司(everolimus)毒性和对医治的反应有关。我们对 90 名接受依西美坦-依维莫司医治的 MBC 患病者进行了药品遗传学分析,包括确定其 PK 谱的子集。据我们所知,这是第一项调查 MBC 中依西美坦-依维莫司结果的种系预测因子的研究。位于PI3K/AKT/mTOR通路基因的SNP对依维莫司活性的影响以及CYP3A4*22引发起的依维莫司血浆浓度变化变异,指出种系变异是影响 MBC 中依维莫司结果的相关要素。这些结果值得在前瞻性患病者系列中进行复制。

依维莫司(everolimus)用于移植受者、结节性硬化症和转移扩散性乳腺癌、肾癌和神经内分泌胰腺癌。移植文献包括编码药品代谢酶和药品转运蛋白的基因中的多态性与免疫抑制药品(例如他克莫司、环孢霉素、依维莫司)的药代动力学之间的许多关联。这些研究中的大多数在设计上都是回顾性的,最相关的关联应对于CYP3A5和ABCB1的变体,然而,大多数依维莫司药代动力学研究都给出了负面结果。在这项研究中,我们发现CYP3A4*22导致依维莫司血浆水平显着上升,这与CYP3A4*22等位基因引发起的活性减少一致,而CYP3A5*3在相同数量的携带者下没有检查到影响这表明CYP3A4*22对依维莫司药代动力学的影响大于CYP3A5*3,至少在 MBC 患病者中如此。此外,恶性肿瘤中的依维莫司剂量远高于移植患病者(即 5-10 mg/天对 2-5 mg/天),因此,能够想象,在恶性肿瘤环境中,CYP3A4*22可能比在移植环境中对药品毒性产生更大和更临床相关的影响。在这项研究中,我们没有发现CYP3A4*22变异携带者的毒性评估存在统计学上的显着差异,但是,仅鉴定出 6 名携带者,统计功效较低。因此,需要进一步的研究来阐明CYP3A4*22对依维莫司毒性的影响。

总之,这是第一项探索种系变异对 MBC 中依西美坦-依维莫司(everolimus)结果影响的研究。我们的结果提供证据表明CYP3A4*22变体影响依维莫司 PK,并表明ABCB1和 PI3K/AKT/mTOR 通路基因中的多态性可能影响 MBC 中依维莫司的毒性和反应。这些结果需要在独立的前瞻性系列中进行复制。如果得到证实,这些遗传变异可用于为个体化转移扩散性乳腺癌医治提供信息。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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