依维莫司(everolimus)在成骨性乳腺癌中的同时抗肿瘤和骨保护作用

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所属分类:依维莫司

雷帕霉素抑制剂依维莫司everolimus)的哺乳动物靶点被批准作为晚后期雌激素受体阳性乳腺癌的抗癌剂。来自临床实验的替代骨标志物数据表明对骨代谢有影响,但依维莫司在骨生物学中的作用方法仍不明白。在这项研究中,我们评估了依维莫司在成骨肿瘤背景下的潜在骨保护作用。

依维莫司(everolimus)在成骨性乳腺癌中的同时抗肿瘤和骨保护作用

方式

依维莫司(everolimus)在成骨性乳腺癌中的同时抗肿瘤和骨保护作用

评估了依维莫司对体外癌细胞活力和体内肿瘤生长的影响。在我们评估依维莫司在卵巢切除 (OVX) 小鼠中诱导骨丢失的模型中的骨保护作用之前,还在体外评估了依维莫司调节的破骨细胞生成和成骨细胞生成。最后,在乳腺癌骨转移扩散的心内模型中评估了依维莫司在溶骨性骨病进展中的作用。

依维莫司(everolimus)在成骨性乳腺癌中的同时抗肿瘤和骨保护作用

结果

在体外低浓度 (1 nM) 下,依维莫司减少人类和小鼠癌细胞系的活力并损害破骨细胞祖细胞的破骨细胞生成,这是通过定量实时聚合酶链反应和计数抗酒石酸酸性磷酸酶阳性多核破骨细胞评估的(p < 0.001)。依维莫司在体外对成骨细胞生成几乎没有或没有有害影响,浓度为 1 和 10 nM 会延长成骨细胞标记基因的信使 RNA 表达 (p ≤ 0.05),并使分化的人间充质干细胞中的矿化保持不变。依维莫司医治(1 毫克/kg 体重/天)可防止 OVX 小鼠中观察到的骨质流失,同时将 MDA-MB-231 细胞的转移扩散性生长抑制 70%(p < 0.002),同时在心内骨转移扩散模型中保留骨量。

结论

这些结果强调了依维莫司(everolimus)的抗癌作用并突出了其骨保护功效,值得进一步研究对易患骨质疏松症和骨转移扩散的人群(例如患有乳腺癌的绝经后女人)的骨骼健康的潜在影响。

大多数激素消融乳腺癌治疗方法通过延长破骨细胞生成和骨吸收来减少患病者的骨密度和完整性。芳香化酶抑制剂尤其如此,它现如今是绝经后表达 ER 的乳腺癌患病者的标准医治方式。在 BOLERO-2 试验中,使用依维莫司(everolimus)抑制 mTOR 对尽管接受激素医治但仍进展的 ER 阳性乳腺癌患病者产生了临床好处,并且该试验对骨转变标志物的探索性评估显示,与单独使用芳香酶抑制剂医治相比,接受依维莫司与芳香酶抑制剂联合医治组的延长较低。然而,骨转变仅反映骨生物学的一个方面,并不一定与骨密度相关。许多临床前研究的研究人员先前已将 mTOR 讯号传导与骨骼生物学联系起来;然而,尚未具体评估在成骨性乳腺癌背景下骨生物学中 mTOR 的抑制作用。

在这项研究中,体外低浓度的依维莫司(everolimus)(1、10 和 100 nM),当用作单一医治剂时,足以在体外有效抑制 mTOR 讯号传导和癌细胞活力。继续进行依维莫司的抗癌评估,我们在皮下接种了嗜骨性 B16-F10 鼠黑色素瘤细胞或 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞的小鼠中测试了 1 毫克/kg/天的依维莫司剂量]。这些荷瘤小鼠对依维莫司医治表现出有效的医治反应,两种模型的最终肿瘤负荷均显着减少。首先,我们使用 B16-F10 模型来确认依维莫司的潜在抗癌作用,因为它是一种具有侵袭性的骨性细胞系,具有在体内形成溶骨性骨转移扩散的倾向,并且能够接种到同系宿主中。考虑到这一点,依维莫司先前已在转移扩散性黑色素瘤患病者的临床实验中进行了评估,通常与血管生成抑制剂联用。然而,在这些组合中配对依维莫司的医治好处尚不明白,有报道从主要反应和疾病稳定到根本没有反应。显然,还有改进的空间,未来关注试验设计和依维莫司药理学可能有助于澄清当前的争议。在这里,我们观察到依维莫司对皮下 B16-F10 肿瘤的有效生长抑制作用。这可能与 mTOR中可能的激活突变有关,在使用依维莫司医治改善黑色素瘤患病者预后的背景下,还应考虑这些突变特异性影响。

随着焦点回到乳腺癌,我们能够证明 1 毫克/kg 可有效抑制 ER 阴性 MDA-MB-231 细胞的皮下肿瘤生长。有趣的是,这个剂量比目前临床上建议的用于 ER 阳性 HER2 阴性乳腺癌的剂量低十倍。然而,这种不一致可能是由给药途径(腹腔内注射与口服)、所选动物模型和使用的细胞系来解释的。以前,当已经建立的皮下 MDA-MB-231 肿瘤用依维莫司作为单一治疗方法以 10 毫克/kg 的剂量每周 3 次医治时,结果相当令人失望。在这种情况下,只能表现出适度的抗癌反应,这并不显着。观察到依维莫司作为抗癌剂效力的差异可能是由于方案的差异,最重要的是开始医治的时间点。尽管如此,这里提供的结果确实支持其他研究,其中依维莫司被用作针对同一细胞系的放射治疗方法或化疗的增敏剂。给药的剂量、途径和频率似乎都决定了依维莫司作为乳腺癌抗癌剂的效力。在这种情况下,应进一步研究依维莫司怎样抑制乳腺癌细胞的生长和肿瘤发生的机制。作为一个例子,先前已经表明,依维莫司对芳香化酶抑制剂耐受药物性乳腺癌的 mTOR 抑制会导致自噬的同时诱导和 ER 的下调。总体而言,我们的结果区别在免疫活性和免疫功能低下的模型中证实并肯定了依维莫司在黑色素瘤和 ER 阴性乳腺癌中的有效抗癌作用。

总体而言,我们的结果显示依维莫司(everolimus)在激素缺乏环境中的骨保护作用与 BOLERO-2 试验的骨标志物分析一致。重要的是,我们提供了进一步的证据,证明在缺乏激素的环境中保护骨骼所需的剂量。还能够有效抑制骨转移扩散瘤的生长。在该模型中,依维莫司不仅抑制了乳腺癌骨转移扩散瘤的生长,而且与对照组相比,依维莫司组的骨破坏也得到了显着抑制。该研究还为考虑依维莫司作为 ER 阴性乳腺癌的抗癌剂提供了进一步的理由。

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