去势抵抗性前列腺癌中恩杂鲁胺enzalutamide耐药的机制

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所属分类:恩杂鲁胺

前列腺癌是男性第二常见的癌症,雄激素剥夺治疗方法是一线治疗方法。然而,大多数病例在雄激素剥夺治疗方法医治后最终会发展为去势抵抗性前列腺癌。恩杂鲁胺(enzalutamide)是美国食品和药品管理局批准的第二代雄激素受体拮抗剂,用于医治去势抵抗性前列腺癌患病者。不幸运的是,接受恩杂鲁胺医治的患病者最终会通过各种复杂的机制产生耐受药物性。本综述探讨了有关这些耐受药物机制的新信息,包括雄激素受体相关讯号通路、糖皮质激素受体相关通路和代谢效应。值得注意的是,谱系可塑性和表型转变,讨论了基因多态性以及 microRNA 与耐受药物性之间的关系。此外,还提出了对恩杂鲁胺耐受药物的去势抵抗性前列腺癌医治的潜在医治策略,这有助于发现更有效和特异性的方案来克服恩杂鲁胺耐受药物性。

去势抵抗性前列腺癌中恩杂鲁胺enzalutamide耐药的机制

最近的几项研究表明,尽管进行了恩杂鲁胺医治,雄激素受体在去势抵抗性前列腺癌中仍高度表达并具有转录活性。通过对原始样本中的 ChIP-seq 进行综合分析,发现位于雄激素受体 650-kb 着丝粒的体细胞获得性雄激素受体增强剂在去势抵抗性前列腺癌中经常被扩增。更重要的是,插入该区域的额外拷贝足以在低雄激素条件下延长细胞增殖并减少细胞对恩杂鲁胺的敏感性。

去势抵抗性前列腺癌中恩杂鲁胺enzalutamide耐药的机制

因此,靶向这种雄激素受体增强剂可能成为医治去势抵抗性前列腺癌的潜在方式。另一项研究发现,动物凝集素家族成员半乳糖凝集素3通过延长激肽释放酶相关肽酶3(KLK3)和跨膜蛋白酶丝氨酸2等几种雄激素受体靶基因的表达,显着抑制恩杂鲁胺的医治作用。这种雄激素受体转录活性和雄激素受体相关基因表达的增强可能导致恩杂鲁胺耐受药物。与对雄激素受体表达的直接影响相反,多梳组蛋白 B 淋巴瘤莫洛尼鼠白血病病毒插入区 1 (BMI1) 结合雄激素受体并阻止泛素 E3 连接酶介导的雄激素受体蛋白降解,从而导致坚持的雄激素受体讯号传导在去势抵抗性前列腺癌细胞中。通过构建耐恩杂鲁胺异种移植模型,发现 BMI1 抑制剂 PTC209 显着减少了恩杂鲁胺耐受药物性去势抵抗性前列腺癌肿瘤的发展。因此,BMI1 能够成为去势抵抗性前列腺癌的新医治靶点。

去势抵抗性前列腺癌中恩杂鲁胺enzalutamide耐药的机制

在最近的一项研究中,发现 cAMP 反应元件结合蛋白 5 (CREB5) 在耐受药物性前列腺癌中扩增和过表达,介导了一部分启动子和增强子的雄激素受体活性增强,包括Myc和其他参与细胞的基因周期。此外,先驱因子叉头盒蛋白 A1 (FOXA1) 与 CREB5/雄激素受体结合位点结合,是 CREB5 介导的抗性所必需的,而恩杂鲁胺并未消除这种抗性。原癌基因细胞髓细胞瘤癌基因 (c-Myc) 的表达与雄激素受体表达呈正相关。在恩杂鲁胺耐受药物的 LNCaP 细胞系中,雄激素受体调节基因的表达在 siRNA 介导的 IκB 激酶 (IKBKE) 消耗或 IKBKE 的药理学抑制作用下受到显着抑制。进一步分析表明,IKBKE 通过抑制 Hippo 通路来调节雄激素受体水平,以减少雄激素受体基因内顺式调节元件的c-Myc水平,从而导致雄激素受体池的形成。另一项研究表明,产生促红细胞生成素的人肝细胞 (Eph)受体通过诱导原癌基因c-Myc表达正向调节雄激素受体,这对恩杂鲁胺耐受药物至关重要。迄今为止,几肝配蛋白 B 型受体 4 (EphB4)抑制剂已在临床实验中进行了测试。此外,在低雄激素受体条件下,真核起始因子 4E 结合蛋白 1 和真核翻译起始因子 4F (eIF4F) 复合物形成之间的平衡发生了改变。雄激素受体的丧失延长了 eIF4F 组装,以驱动肿瘤生长所需的促增殖 mRNA 网络的翻译。因此,抑制 eIF4F 可能是医治恩杂鲁胺抗性去势抗性前列腺癌的一种可能策略。

此外,已证明STAT3和反式激活活性抑制剂,即 galiellalactone (GPA500) 和雷公藤内酯 ,通过靶向雄激素受体讯号传导来克服耐受药物性。四芳基环丁烷是新型雄激素受体拮抗剂,其结构不同于恩杂鲁胺,可抑制恩杂鲁胺耐受药物异种移植肿瘤的发展。近年来,蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)引发起了相当大的关注。PROTAC 是一种小分子,通过将目标蛋白质募集到泛素-蛋白酶体系统中进行选择性降解来控制细胞内蛋白质水平。进行了恩杂鲁胺和 PROTAC 衍生物 ARCC-4 的头对头对比,表明 ARCC-4 在克服去势抵抗性前列腺癌细胞模型中的抵抗力方面更好。此外,ARCC-4 能够在低纳摩尔浓度下抑制雄激素受体扩增的前列腺癌细胞的增殖。因此,PROTAC 介导的雄激素受体降解是一种非常有前景的恩杂鲁胺抗性去势抗性前列腺癌医治方式。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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