飞尼妥、依维莫司可改善结节性硬化症患者的神经精神症状

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所属分类:依维莫司

结节性硬化症 (TSC) 是一种以多种病症为特点的神经皮肤疾病,包括癫痫、智力障碍和自闭症等神经心理活动缺陷。TSC 以常染色体显性遗传模式遗传,由TSC1或TSC2突变引发起基因,增强哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 讯号通路的激活。最近的研究表明,雷帕霉素等 mTOR 抑制剂能够逆转 TSC 啮齿动物模型中与 TSC 相关的缺陷。此外,正在进行临床实验以测试 mTOR 抑制剂对与 TSC 相关的精神病症的治疗效果。在这里,我们报告了一名韩国 TSC 患病者的案例研究,该患病者表现出多种病症,包括频繁癫痫发作、智力障碍、语言迟缓和社会问题。我们进行了全外显子组测序,并在TSC2中发现了一个新的小缺失突变.在 HEK293T 细胞中表达新的缺失突变体显着延长了 mTOR 通路的激活。此外,依维莫司飞尼妥)医治不仅显示了 SEGA 大小的降低,而且还显着改善了患病者的行为缺陷,包括与自闭症相关的行为。总之,我们在一个韩国家族中发现了一种新的与严重 TSC 相关的TSC2小缺失突变,该突变增强了体外 mTOR 讯号传导的激活。依维莫司医治改善了患病者的行为缺陷。

飞尼妥、依维莫司可改善结节性硬化症患者的神经精神症状

在本研究中,我们描述了一个韩国家庭的案例,其中三名成员被诊疗断定出患有 TSC。在受影响的成员中,只有一名男孩表现出不同的行为和认知缺陷,包括自闭症表型。全外显子组分析揭示了TSC2基因中的一个新的缺失突变体(TSC2c.700-701 del)。

飞尼妥、依维莫司可改善结节性硬化症患者的神经精神症状

我们发现新发现的突变 TSC2 蛋白的表达增强了 HEK293T 细胞中 mTOR 讯号通路的激活,这表明新突变代表了功能丧失突变,与其他与 TSC 相关的TSC突变也是如此。在我们的生化分析中,我们发现缺失突变体的蛋白质表达水平显着减少。TSC2 c.700–701 del 突变体表达水平的减少可能是由无义介导的 mRNA 衰减作为质量控制机制引发起的。此外,据报道,TSC1-TSC2 互相作用对于 TSC1 和 TSC2 的稳定性都很重要。在该患病者中,假设 TSC1 蛋白会不稳定,因为 TSC2 中的突变位于与 TSC1 互相作用的必要区域内(氨基酸 1-900)。此外,预计 TSC2 的 C 末端 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 结构域的丢失也会破坏 TSC1-TSC2 复合物对脑中表达的 GTP 酶 Ras 同源物 (RHEB) 的作用,从而激活 RHEB-GTP-雷帕霉素复合物 1 (mTORC1) 的哺乳动物靶点的依赖性刺激。因此,下游 mTORC1 靶点之一,S6K T389 磷酸化,将上升。此外,我们检测了依维莫司(飞尼妥)医治对TSC2c.700-701 del 突变诱导的 S6K T389 磷酸化上升的影响,发现依维莫司能够降低 mTOR 讯号通路的激活。

飞尼妥、依维莫司可改善结节性硬化症患者的神经精神症状

mTOR 抑制剂医治 TSC 相关表型的功效已在多种动物模型中得到证实。例如,Ehninger 及其同事表明,雷帕霉素医治可逆转Tsc2+/-小鼠的学习缺陷和海马突触可塑性缺陷。雷帕霉素或依维莫司(飞尼妥)医治挽救了Tsc1条件性基因敲除小鼠的致命率、脑扩大和多动症。值得注意的是,删除小鼠小脑浦肯野细胞中的Tsc1会导致类似自闭症的行为,这也能够通过雷帕霉素医治来逆转。此外,雷帕霉素医治也逆转了Tsc1+/-和Tsc2+/-小鼠的社会互动缺陷。这些动物研究支持这样的假设,即 mTOR 激活是 TSC 中 ASD 相关表型的原理,因此 mTOR 抑制可能是 TSC 患病者 ASD 病症的有效医治策略。

在我们的研究中,依维莫司(飞尼妥)医治导致患病者的行为缺陷迅速和显着降低,并改善了患病者的认知、注意力、社交互动和语言发展。正如 ATEC 子量表得分的变化所表明的,得分在 90% 的重度自闭症的分类别被修改为得分在 30% 的半独立自闭症的分类别。总分下降了83分,这被认为是自闭症医治的显着进步。除了改善自闭症特点外,依维莫司(飞尼妥)在介导 TSC 顽固性癫痫发作方面表现出显着效果,使得患病者的癫痫发作频率和中位癫痫发作坚持时间降低了 90% 以上。然而,TSC2 c.700-701 del 突变,因为携带TSC2c.700-701 del 突变的祖母和父亲智力正常,没有癫痫或神经精神病症,我们不能提出基因型(TSC2c.700-701 del 突变)-表型的证据TSC 患病者的相关联性。因此,我们认为受TSC2c.700-701 del 突变影响的个体可能在临床发现中表现出高度可变性,需要进一步研究以确定依维莫司对 ASD 的 TSC 病症医治效果的关键机制。

然而,在 TSC 患病者中初期识别 ASD 并使用依维莫司(飞尼妥)进行适当管理可能会对疾病的长期结果产生改善生活的效果。与我们的研究结果一致,Ishii 及其同事最近报告说,依维莫司医治改善了一名 27 岁女性 TSC 患病者的易怒、刻板行为、不当言语和社会行为。此外,Wheless 表明,依维莫司(飞尼妥)可减少一名 13 岁 TSC 相关联性癫痫女孩在医治 1.5 年后的癫痫发作频率。Kruger 及其同事还在大多数 TSC 患病者中证明了依维莫司(飞尼妥)的抗癫痫作用。皮质结节等局灶性皮质畸形与癫痫发生高度相关,而与皮质结节相关的癫痫通常对抗癫痫药无效 。mTOR 抑制剂医治还能够降低 TSC 患病者皮质结节的大小。

连同我们的结果,这些研究强烈支持 mTOR 讯号的抑制代表了与 TSC 相关的神经和精神表现的有效医治策略。随着测试依维莫司(飞尼妥)医治与 TSC 相关的精神病症治疗效果的其他临床实验已经完成或启动,可能很快就会确定是否批准使用依维莫司(飞尼妥)或其他 mTOR 抑制剂来医治TSC临床上与 TSC 相关的 ASD 的特点。

总之,我们在一个韩国家族中发现了一种新的与严重 TSC 相关的TSC2小缺失突变,该突变增强了体外 mTOR 讯号传导的激活。此外,依维莫司(飞尼妥)医治不仅显示 SEGA 大小降低,而且改善了患病者的行为缺陷,包括自闭症表型和癫痫发作。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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