改善肿瘤和移植患病者飞尼妥(afinitor)、依维莫司(everolimus)剂量的药理学原因-

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摘要

   依维莫司 (商品名:飞尼妥)是雷帕霉素抑制剂类哺乳动物靶点药物,用于免疫抑制剂和肿瘤适应症。我们假设存在改进剂量的空间,因为无钙调神经磷酸酶方案中的最佳免

  依维莫司(everolimus)(商品名:飞尼妥(afinitor))是雷帕霉素抑制剂类哺乳动物靶点药品,用于免疫抑制剂和肿瘤适应病症。我们假设存在改进剂量的空间,因为无钙调神经磷酸酶方案中的最好免疫抑制剂量尚不明白,而且针对肿瘤适应病症的每天一次给药方案通常与限制医治的毒性有关。

  方式

  我们开发了飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)在恶性肿瘤和移植患病者中的机械群体药代动力学模型,并探索了替代给药方案。

  结果

  我们发现该制剂不影响生物利用度,并且每日使用 >20 毫克 泼尼松龙会延长依维莫司(everolimus)的清除率。在移植患病者中,批准的 0.75-1 毫克 每天两次 (BID) 剂量会导致亚医治谷水平 (<6 μg l–1),因此需要更高的起始剂量 2.25-3 毫克 BID。

  结论

  对于肿瘤适应病症,我们的结果鼓励对飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus) 3.75 毫克 BID 给药的安全特性优越性和治疗效果非劣效性进行调查。

  我们首次描述了独立于其适应病症的飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)群体 PK。在我们的分析中,我们没有发现配方对生物利用度有任何影响。虽然没有证据并不是没有证据,但我们表明我们有很高的能力来检查相对生物利用度的临床相关差异。因此,我们的研究结果的临床意义可能是 Certican(以 0.25 和 0.75 毫克 片剂形式提供)和 Afinitor(以 2.5、5 和 10 毫克 片剂形式提供)制剂能够互换使用以获得最好个体化剂量,而无需平板电脑拆分不准确。其次,我们发现批准的每天两次 0.75 毫克 或 1 毫克 剂量不足以高达 PK 目标(全血谷浓度为 6–10 μg l–1) 用于实体器官移植患病者的无钙调神经磷酸酶方案。为防止在免疫抑制医治初期出现亚医治暴露,我们建议将初始剂量延长到每日两次(不加用强的松龙时每日两次)2.25 毫克 或与高剂量(≥20 毫克)泼尼松龙同时给药时每日两次 3 毫克。尽管 TDM
改善肿瘤和移植患病者飞尼妥(afinitor)、依维莫司(everolimus)剂量的药理学原因-
常规应用于移植患病者,导致医治后剂量滴定,但先验给予建议的剂量将导致医治开始后更快地高达 PK 目标。

  对于肿瘤适应病症,我们发现与批准的每天一次 10 毫克 剂量相同的全血谷水平和持久的 S6 K1 抑制能够维持,当每 12 小时给药 3.75 毫克 时,每天剂量减少 25%。这种给药方案还与最大浓度减少约两倍有关。尽管出于医治依从性的原理,每日一次给药通常优于每日两次给药,但我们认为,对于移植环境,每日两次给药依维莫司(everolimus)是可行的,因此,这是一种有吸引力的方案,可能会减少毒性和医治成本,在不影响治疗效果的情况下,也适用于肿瘤适应病症。

  尽管我们的预测表明,在人群水平上,飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)的剂量能够得到改善,但考虑到肿瘤和移植患病者的 PK 和医治反应的高度可变性,它并没有克服通过临床和 TDM 进行剂量个体化的必要性。在临床实践中,由于 TDM 或临床反应指南的医治时间段的剂量调整,PK 和 PD 变异性很可能会进一步减少。

  我们最近证明,Ht 的变异性会导致飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)全血 PK 的变异性,而不会影响血浆浓度或 S6 K1 抑制。因此,当通过测量全血浓度进行 TDM 时,测量的全血浓度应针对 Ht 进行校正,以便与参考值进行对比。考虑到使用依维莫司(everolimus)医治的患病者的 Ht 变化很大以及依维莫司(everolimus)本身可能导致贫血的事实,这一点尤其重要.我们建议使用我们推导出的血浆和红细胞浓度之间的关系从全血浓度和 Ht 的配对观察中计算血浆浓度,因为它更能代表药理活性(未结合)血浆浓度。在 Ht 为 45% 的全血样本中,用于充分免疫抑制的 6-10 μg l-1目标谷浓度应对于 1.1-1.9 μg l-1的血浆浓度。与恶性肿瘤患病者每天一次 10 毫克 剂量相关的 11.7 μg l-1的典型全血谷浓度应对于大约 2.3 μg l-1的血浆浓度。

  我们的研究可能有几个局限性。首先,在我们的模型中,我们假设所有个体的红细胞结合相似。然而,大家都知道,某些药品可能会被其他药品从红细胞中置换出来。尽管目前没有证据表明依维莫司(everolimus)可能会从红细胞中置换出来,但红细胞结合动力学的改变可能导致对依维莫司(everolimus)血浆浓度的预测有偏差。在我们的分析中,我们假设潜在的 PK 差异是针对不同适应病症的不同药品配方的结果。在我们的机械 PK 分析中,我们通过异速生长比例校正了潜在的混杂要素体型以及 Ht 的差异。为了排除人群或适应病症对依维莫司(everolimus) PK 的任何影响,需要一项前瞻性 PK 交叉研究来调查制剂对依维莫司(everolimus) PK 的影响。我们的研究由异质人群组成。有人可能会说这是我们研究的一个缺点。尽管如此,我们认为在真实世界异质环境中进行 PK 研究具有附加值,因为它可能更好地代表临床情况。我们的分析重点是依维莫司(everolimus),而不是它的代谢物。虽然不知道依维莫司(everolimus)具有活性代谢物,已鉴定出几种代谢物,它们在预测治疗效果或药副作用方面的确切作用尚未确定。在我们的人群中禁止使用强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂。关于使用的其他药品[他克莫司、他汀类药品(阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀)、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶、钙拮抗剂(无 CYP3A4 抑制)、质子泵抑制剂(泮托拉唑、奥美拉唑和埃索美拉唑)]影响依维莫司(everolimus)PK。相比之下,泼尼松龙已知会在肠道和肝脏中诱导 CYP3A 活性,因此专门测试了对依维莫司(everolimus) PK 的影响。

  PK/PD 建模在飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)初期药品开发过程中的作用对于其肿瘤适应病症的开发至关重要。进行临床前 PK/PD 建模以将 mTOR 抑制与 PK 联系起来,然后该 PK/PD 模型在人体中得到验证,并用于指南恶性肿瘤患病者初期临床实验中的剂量。在我们的分析中,我们开发了一个半机械 PK 模型,并将先前建立的暴露与结果之间的关系联系起来,以设计替代给药方案。尽管将我们的模型应用于通过 TDM 进行贝叶斯剂量调整不是我们分析的目的,但开发的模型可用于此目的。然后,在临床实施之前,应前瞻性地评估模型对所需 PK 目标(例如谷水平)的预测性能。

  连同 Verheijen等人最近的研究表明将飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus) 10 mg每日一次分成 5 mg每日两次导致较低的最大浓度,我们的研究结果鼓励了一项前瞻性研究,在恶性肿瘤患病者中调查飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus) 10 mg每日一次与.3.75 毫克 每天两次,就治疗效果的非劣效性和毒性的优越性而言。此外,在移植环境中每日两次使用 2.25 毫克 依维莫司(everolimus) [或 3 毫克 联合高剂量(≥20 毫克)泼尼松龙] 应就医治开始后 PK 目标的实现以及安全特性和有效性进行前瞻性研究。

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