依维莫司(everolimus)(everolimus)和多西他赛在去势抵抗性前列腺癌中的研究-

  • A+
所属分类:产品信息
摘要

  在去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 中,磷酸肌醇 3-激酶信号级联的激活通常是通过丢失 10 号染色体 (PTEN) 肿瘤抑制基因上缺失的磷酸酶和张力蛋白同

  在去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 中,磷酸肌醇 3-激酶讯号级联的激活通常是通过丢失 10 号染色体 (PTEN) 肿瘤抑制基因上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物来激活的。我们在转移扩散性 CRPC 男性 I 期临床实验中评估了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂依维莫司(everolimus)(everolimus)与多西他赛联合的安全特性和有效性,并评估了氟-18-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 正电子发射断层扫描 (PET) 的能力) 预测对医治的反应。观察到的耐受剂量水平的依维莫司(everolimus)与多西他赛的临床活性较低。FDG-PET 可作为转移扩散性 CRPC 中 mTOR 抑制剂靶点抑制的生物标志物。

  PTEN 肿瘤抑制因子在 CRPC 中经常丢失,激活 Akt-mTOR 讯号,驱动生长。我们在 CRPC 中进行了 mTOR 抑制剂、依维莫司(everolimus)(everolimus)和多西他赛的 I 期试验。

  符合条件的患病者患有进行性、转移扩散性、未经化学疗法的 CRPC。患病者每日接受 10 毫克 依维莫司(everolimus)(everolimus),坚持 2 周,并接受重新分期 FDG-PET/计算机断层扫描。患病者队列随后接受了 3 个剂量水平的依维莫司(everolimus)与多西他赛医治:5 毫克 至 60 毫克/m2、10 毫克 至 60 毫克/m2和 10 毫克 至 70 毫克/m2。主要终点是联合医治的安全特性和耐受性。

  结果

  应计 4 名患病者处于 1 级,3 名患病者处于 2 级,8 名患病者处于 3 级。常见的毒性是血液学和疲劳。接受 5 毫克 依维莫司(everolimus)(everolimus)的患病者与多西他赛一起给药时,依维莫司(everolimus)的血清浓度为 1.5 至 14.8 ng/mL,而接受 10 毫克 依维莫司(everolimus)的患病者则为 4.5 至 55.4 ng/mL。4 名患病者在使用 FDG-PET 时出现部分代谢反应 (PMR),12 名患有稳定的代谢疾病,2 名患病者在单独使用依维莫司(everolimus)医治 2 周后出现进行性代谢疾病。12 名可评估患病者中有 5 名在使用依维莫司(everolimus)和多西他赛医治时间段前列腺特异性抗原 (PSA) 减少 ≥ 50%。根据 PET 成像,所有 4 名 PMR 患病者都经历了对依维莫司(everolimus)和多西他赛的 PSA 减少,4 名中有 3 名 PSA 下降 ≥ 50%。

  结论

  依维莫司(everolimus)(everolimus) 10 毫克 每日和多西他赛 60 毫克/m2在 CRPC 患病者中是安全的,这些是联合推荐的剂量。FDG-PET 反应可作为 mTOR 抑制剂靶点抑制的生物标志物。

  依维莫司(everolimus)(everolimus)和多西他赛联合泼尼松医治 CRPC 男性患病者的 I 期研究表明,每天 10 毫克 依维莫司(everolimus)联合多西他赛 60 毫克/m每 3 周一次的组合具有令人满意的安全特性和耐受性,这是评估的第二个剂量水平。3 级和 4 级毒性主要包括中性粒细胞降低症,有或没有感染迹象。

  血清依维莫司(everolimus)(everolimus)浓度是可变的,特殊是在研究组合的剂量水平 2 和 3 医治的患病者中。与多西紫杉醇联合给药时,观察到的依维莫司(everolimus)血清浓度低于每天给药 5 毫克 和 10 毫克 后依维莫司(everolimus)的最大浓度,此前在实体瘤中的依维莫司(everolimus) I 期研究中报告了依维莫司(everolimus)的药效学作用。虽然很难直接对比这些不同研究中的药代动力学结果,但依维莫司(everolimus)与多西他赛联合给药时的血清浓度可能不足以充分抑制 mTOR。这可能导致对联合医治的反应率低。

  总体 PSA 反应(≥ 50% PSA 下降)为 12 人中的 5 人(42%)。根据 RECIST,12 名可评估患病者中只有 1 名 (8%) 出现放射学反应。该患病者接受了剂量水平 3 的医治,超过了联合医治的 MTD。在 III 期测试中,多西紫杉醇(75 毫克/m2每 3 周)在 CRPC 中的 PSA 反应率为 45%(在 291 名可评估受试者中),141 名受试者中有 12% 在可测量疾病中有反应。尽管该 I 期研究并非旨在将肿瘤反应作为主要终点进行评估,但我们得出结论,在 MTD 时,依维莫司(everolimus)(everolimus)和多西他赛的联合医治的反应率不太可能显着高于 CRPC 中单药多西他赛报告的反应率。因此,我们决定不继续在 CRPC 中对这种组合进行 II 期测试。

  我们检测了根据 FDG-PET 对单独依维莫司(everolimus)(everolimus)医治的反应是否与随后对依维莫司(everolimus)和多西他赛联合医治的反应相关。FDG-PET 对肿瘤对靶向医治反应的预测价值在以前的研究中有所不同。在一项涉及胃肠道间质瘤患病者的研究中,FDG-PET 代谢反应先于 CT 扫描的解剖反应,并与随后对甲磺酸伊马替尼(imatinib)(格列卫(gleevec),诺华)的临床反应相关。然而,一项对接受雷帕霉素医治的患病者的研究报告说,初期 FDG-PET 反应不能预测对 mTOR 抑制剂医治的临床反应。在目前的研究中,18 名患病者中只有 4 名(22%)在单药依维莫司(everolimus)医治后根据 FDG-PET 表现出 PMR,提高了仅在这少数患病者中实现有效 mTOR 抑制的可能性。根据 FDG-PET,对单独依维莫司(everolimus)(everolimus)有 PMR 的患病者比对单药依维莫司(everolimus)医治没有代谢反应的患病者更有可能对联合医治产生后续的 PSA 反应(4 名中有 3 名;75% 对 8 名中有 2 名;25 %),但我们的数据太有限,无法得出关于 mTOR 靶点抑制后 FDG-PET 反应的预测临床价值的明确结论。

  在这项研究中,我们还尝试评估肿瘤 PTEN 和磷酸化 S6 表达是否与对依维莫司(everolimus)(everolimus)与多西他赛组合的放射学或临床反应相关。这些活检的目的是评估患病者肿瘤对依维莫司(everolimus)医治的药效学反应。这项工作的可行性已在本研究的第一程度部分进行了测试。计划中的 II 期研究旨在提供对 PTEN 和磷酸化 S6 肿瘤表达的初步评估,作为对 mTOR 抑制医治反应的潜在生物标志物。在研究完成的 I 期部分中,11 个活检样本中只有 5 个可评估 PTEN 和磷酸化 S6,并且只有 1 名患病者同意进行后续活检。这些结果强调了为相关研究获得前列腺癌转移扩散的连续活检的挑战,

  在这项研究中,证明了依维莫司(everolimus)(everolimus)与多西他赛联合医治 CRPC 的可行性。依维莫司(everolimus) 10 毫克/d 联合多西他赛 60 毫克/m的耐受性相当好。然而,我们得出结论,对联合医治的反应率不太
依维莫司(everolimus)(everolimus)和多西他赛在去势抵抗性前列腺癌中的研究-
可能超过以 75 毫克/m单独给药的多西他赛。尽管患病者数量较少,但本研究的结果支持进一步研究 FDG-PET 作为 CRPC 中 mTOR 通路抑制药效学反应的生物标志物的有效性。靶向 PI3K/Akt/mTOR 通路关键成分的抑制剂仍然是正在开发用于前列腺癌医治的重要研究药品。

  【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:印度帕妥珠单抗哪里可以买

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: