依维莫司(everolimus)(everolimus)医治晚后期肾细胞癌患病者脂质代谢的变化-

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摘要

   依维莫司 (everolimus)是一种哺乳动物靶点雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂,获批用于治疗转移性肾细胞癌 (mRCC)。我们旨在评估基线值与总血清胆

  依维莫司(everolimus)(everolimus)是一种哺乳动物靶点雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂,获得批准用于医治转移扩散性肾细胞癌 (mRCC)。我们旨在评估基线值与总血清胆固醇 (C)、甘油三酯 (T)、体重指数 (BMI)、空腹血糖水平 (FBG) 和血压 (BP) 水平的医治相关变化以及结果之间的关联合使用依维莫司(everolimus)医治 mRCC 的患病者。

  方式

  177 名患病者被纳入该回顾性分析。评估进展时间(TTP)、临床收益(CB)和总生存期(OS)。

  结果

  经历过 CB 的患病者的基础 BMI 显着更高(p= 0,0145)。C、T 和 C+T 上升与基线 BMI 显着相关(p= 0.0412、0.0283 和 0.0001)。与没
依维莫司(everolimus)(everolimus)医治晚后期肾细胞癌患病者脂质代谢的变化-
有 T(10 对 6, p= 0.030)、C(8 对 5,p= 0.042)和 C+T 上升(10.9 对 5.0,p= 0.003)的患病者相比,有 T 上升的患病者的中位 TTP 显着更长。在多变量分析中,只有 C+T 延长与 TTP 改善相关(p= 0.005)。T 上升(21.0 对 14.0,p= 0.002)和 C+T 上升(21.0 对 14.0,p= 0.006)与 OS 改善相关,但在多变量分析中不显着。

  结论

  C+T 上升是 mRCC 患病者依维莫司(everolimus)(everolimus)治疗效果的初期预测指标。

  mTOR 是响应生长因子和营养讯号的细胞生长和增殖的中心调节剂。新出现的证据表明,mTOR 在感知细胞中的营养供应方面也发挥着重要作用,特殊是在脂质和葡萄糖稳态方面。mTOR 讯号传导的抑制导致参与细胞周期、代谢、转录、讯号转导和许多其他细胞过程的基因表达发生全局变化。mTOR 通路与甾醇调节元件结合蛋白 (SREBP)-1 和 2 的调节有关,它们区别调节脂肪酸和胆固醇的生物合成。此外,mTOR 调节 PPAR-γ 和 Lipin1 的表达和激活状态。这种复合物的激活导致基因表达的深刻变化,最终导致新形成的脂肪细胞中脂肪酸摄取、合成、酯化和储存的刺激。RCC 已被证明含有上升水平的胆固醇酯,一些作者假设负责 C 酯形成的酶、酰基辅酶 A:胆固醇酰基转移扩散酶 (ACAT) 和 LDL 介导的摄取可能对 RCC 进展至关重要。然而,mTOR 在调节 RCC 肿瘤细胞能量平衡中的复杂作用需要进一步努力来更好地解释 mTOR 抑制对肿瘤细胞代谢的影响。在基于 RECORD-1 研究最终结果的预后要素分析中,不包括 C 和 T 作为与代谢综合征相关的其他生物标志物。仅在全球晚后期肾细胞癌 (ARCC) 试验中对接受西罗莫司医治的患病者进行的回顾性分析中,在医治时间段出现高胆固醇血症的患病者中观察到更长的 OS。作者提出 SREBP 活性的减弱是与西罗莫司引发起的高胆固醇血症相关的关键要素。然而,王等人。表明 SREBP-2 的许多功能依赖于 mTOR 复合物 1 (TORC1) 但对雷帕霉素具有抗性。此外,雷帕霉素对 SREBP-2 加工和 3-羟基-3-甲基-戊二酰-CoA 还原酶 (HMGCR) 的表达具有不同的细胞类别特异性影响,这是胆固醇生物合成中的限速步骤。在这方面,Sharpe 及其同事发现 SREBP-2 激活和 HMGCR 不受雷帕霉素医治的影响。在这项研究中,雷帕霉素独立于 SREBP-2 诱导 LDL 受体基因表达减少。然而,依维莫司(everolimus)(everolimus)仍会在 LDL 受体缺失小鼠中引发起高脂血症的证据表明,在接受 mTOR 抑制剂医治的患病者中,LDL 受体表达的减少不太可能是导致高脂血症效应的唯一要素。另一方面,Cho 等。假设 mTOR 抑制剂医治时间段的高脂血症可能是与肿瘤生长减慢相关的附带现象,而不是作为药品治疗效果的标志物。在我们的研究中,我们首先证明,与单一的 C 或 T 上升不同,在 VEGFR-TKI 医治后接受二线或三线依维莫司(everolimus)(everolimus)医治的 mRCC 患病者中,依维莫司(everolimus)(everolimus)医治时间段 C+T 水平上升与 TTP 改善显着相关。此外,基线 BMI 与 C、T 和 C+T 上升相关,但与它们的基础值无关,因此表明高基线 BMI 可能有助于依维莫司(everolimus)(everolimus)医治时间段 T 和 C 上升的生物学机制,并为研究打开了新的视角。 BMI 和脂质代谢在恶性肿瘤进展中的作用,实际上只与 RCC 发展的风险有关。然而,这项研究存在一些局限性。首先,这是一项回顾性研究,在数据选择和分析中容易出现偏差。分析的患病者总数相对较少。此外,代谢评估修改可能会受到本研究中无法解释的并发药品的影响。尽管有这些限制,我们的研究表明,C 和 T 水平的变化可能与接受依维莫司(everolimus)(everolimus)医治的 mRCC 患病者的 TTP 相关。应密切监控 C 和 T 初期上升的患病者疾病进展风险较高。此外,C 和 T 水平的变化可能在 I 期和 II 期研究中作为药效学生物标志物发挥关键作用,以开发下一代 mTOR 抑制剂。

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