依维莫司(everolimus)(everolimus)医治神经内分泌肿瘤的治疗效果-

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  自 2011 年首次批准依维莫司( everolimus )以来,神经内分泌肿瘤 (NET) 的治疗/诊断方式以及分类/分期系统发生了许多重要变化,这可能会

  自 2011 年首次批准依维莫司(everolimus)(everolimus)以来,神经内分泌肿瘤 (NET) 的医治/诊疗断定方法以及分类别/分期系统发生了许多重要变化,这可能会显着影响依维莫司(everolimus)在晚后期 NET 患病者中的使用。

  回顾了在涉及晚后期 NET 患病者的临床研究中证明的依维莫司(everolimus)单药医治和联合医治的治疗效果。描述了影响依维莫司(everolimus)使用的几个要素,包括:NET 分类别/分期系统的开发和常规使用;分子成像方法的广泛使用;药副作用;耐受药物性;以及其他医治方案的可用性。此外,还讨论了依维莫司(everolimus)在医治方式中的当前地位,同时考虑了近期指导中的建议。

  尽管依维莫司(everolimus)在 RADIANT 试验和其他临床研究中证明了其高效性和耐受性,但在 NET 管理中与依维莫司(everolimus)医治相关的争议仍然存在。其他药品与依维莫司(everolimus)联合的协同抗生长作用或其对总生存的影响尚未确定。依维莫司(everolimus)医治晚后期 NET 的适当顺序仍不明白,这需要在进一步的研究中定义,并将在新指导中解决。

  依维莫司(everolimus)(everolimus)对 NET 的治疗效果最初在 RADIANT-1 试验中进行了研究,该试验是一项开放标签、II 期试验性剂量探索研究,涉及胰腺、小肠和肺来源的转移扩散性低至中级 NET 患病者。60 名患病者接受了 5 毫克 或 10 毫克 依维莫司(everolimus)联合奥曲肽医治。在接受依维莫司(everolimus) 10 毫克 医治的患病者中,中位 PFS 为 72 周,30% 高达部分缓解[PR]。基于这些结果,对大量 NET 患病者进行了进一步的 III 期研究。

  RADIANT-2 试验是一项国际随机、双盲、安慰剂对照 III 期试验,在 426 名患有类癌综合征的 NET 患病者中对比了依维莫司(everolimus)加奥曲肽和单独使用奥曲肽的效果。依维莫司(everolimus)组的 PFS 比对照组长 5.1 个月,疾病进展风险减少 23%,但 PFS 的增加未高达预定义的统计学显着性水平(高达P= 0.026,需要P= 0.024)。该结果可能受到依维莫司(everolimus)和对照组之间患病者特点(即 WHO 体能状态、肺起源)不平衡的影响。根据 RADIANT-2 试验的结果进行了几个亚组分析。尽管数量很少,但依维莫司(everolimus)加奥曲肽在肺和结直肠 NETs患病者中表现出优异的抗癌活性。另一个亚组分析显示了依维莫司(everolimus)的治疗效果,而不管先前的 SSA 暴露怎样。这些结果表明依维莫司(everolimus)可能对胰外 NET 患病者有益。

  RADIANT-3 试验是一项国际随机、双盲、安慰剂对照 III 期试验,涉及晚后期 panNETs 患病者。患病者随机 (1:1) 接受依维莫司(everolimus)或安慰剂加最好支持医治,包括 40% 的患病者同时使用 SSA。依维莫司(everolimus)(everolimus)显着增加 PFS(11.0 个月与 4.6 个月),代表 PFS 风险减少 65%。亚组分析显示,依维莫司(everolimus)医治增加的 PFS 与 WHO 的体能状态、年龄、性别、种族、肿瘤分级和既往化学疗法/SSA 医治无关。依维莫司(everolimus)医治与低客观缓解率相关(ORR 5% [即根据 RECIST 标准肿瘤大小显着减小]),但是,依维莫司(everolimus)医治的患病者实现了高疾病稳定率(即,73% 的患病者高达了稳定的疾病 (SD))。总生存期 (OS) 的最终分析显示依维莫司(everolimus)组增加了 6.3 个月(44.0 个月对 37.7 个月),但是,这种差异没有统计学意义,可能是因为安慰剂组患病者的比例很高(85%)谁在疾病进展后转为依维莫司(everolimus)医治。

  RADIANT-4 试验是一项国际随机、双盲、安慰剂对照 III 期试验,研究了依维莫司(everolimus)(everolimus)在 302 名无类癌综合征的晚后期胃肠道和肺 NET 患病者中的治疗效果。与安慰剂相比,依维莫司(everolimus)的中位 PFS 显着提高了 7
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.1 个月(11.0 个月与 3.9 个月),疾病进展或去世的风险减少了 52%。在依维莫司(everolimus)组中观察到高度的疾病稳定性 (81%),这与 RADIANT-3 试验中报道的相当。亚组分析显示依维莫司(everolimus)具有临床意义的抗癌活性,无论其原发部位和之前的医治方式。

  最近针对晚后期 NET 患病者医治选择的延长显示出不同患病者的不同反应,因此提高了生物标志物在预测医治反应方面的重要性,能够实现最好医治选择和医治变化。在 RADIANT-1 试验中,血清嗜铬粒蛋白 A (CgA) 或神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 水平的初期反应是依维莫司(everolimus)医治增加 PFS 的重要预测要素。此外,上升的基线 CgA 和 NSE 水平与使用依维莫司(everolimus)医治的较短 PFS 和 OS 相关。同样,RADIANT-3 试验的亚组分析也表明,高基线 CgA、NSE、胎盘生长因子 (PIGF) 或可溶性血管内皮生长因子受体 1 (sVEGFR1) 水平与较差的 OS相关,然而,基线 CgA在 RADIANT-2 试验中,水平不能预测依维莫司(everolimus)医治对 OS 的影响。另一项研究使用从 panNETs 的组织或血液中分离的 DNA 对成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 进行基因分型,并发现 FGFR-G388 纯合子患病者在依维莫司(everolimus)医治后显示出比仅具有一个 FGFR4-R388 等位基因的患病者更大的肿瘤变小。虽然在 FGFR4-G388 纯合子中也观察到了更长的 PFS 和 OS,但由于患病者数量少,这些没有统计学意义,这与另一组的结果一致,表明 FGFR4 多态性对依维莫司(everolimus)医治没有预测价值。

  其他标志物的功效,特殊是 mTOR 通路的组成部分,已经被几个小组评估过。在 17 名接受依维莫司(everolimus)和奥曲肽医治的 NET 患病者中,医治前 (R= 0.476,P= 0.053) 和医治中 (R= 0.604,P= 0.015) 的高肿瘤 p-Akt 水平与更长的 PFS 相关。在对 21 名患病者的支气管 NET 进行的免疫组织化学分析中,对比依维莫司(everolimus)(everolimus)敏感患病者的 mTOR 总形式和磷酸化形式及其组分(p70S6K [核糖体蛋白 S6 激酶,70 kDa]、Akt 和 ERK 1/2)的蛋白质水平上调对依维莫司(everolimus)耐受药物患病者。其他组建议监控肿瘤内 p-p70S6K 的功效,然而,依维莫司(everolimus)与 PFS 和肿瘤反应的关系是互相矛盾的。据报道,其他临床病理要素,包括组织学分级、Ki-67 指数和肝转移扩散负担,也影响依维莫司(everolimus)医治的 PFS。此外,成像方法的结果,如89锆 (Zr)-贝伐珠单抗 PET和灌注 CT,在预测对依维莫司(everolimus)的反应方面,几个小组提出了建议。此外,在 RADIANT-3 试验(13.9 与 8.3 个月,风险比 [HR] 0.70)和 RADIANT-2 试验(HR 0.87)。与此类似,高胆固醇血症的发生也被认为是反应的可能标志。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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