克唑替尼(crizotinib)联合依维莫司(everolimus)协同抑制间变性大细胞淋巴瘤的增殖-

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摘要

  间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤,其中超过 50% 的病例具有异常的核磷蛋白 (NPM)-间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融

  间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤,其中超过
克唑替尼(crizotinib)联合依维莫司(everolimus)协同抑制间变性大细胞淋巴瘤的增殖-
50% 的病例具有异常的核磷蛋白 (NPM)-间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合蛋白。雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂依维莫司(everolimus)的机制靶点和 ALK 抑制剂克唑替尼(crizotinib)都已在 ALK 阳性癌细胞系中显示出有希望的抗癌活性。然而,尚未研究它们的组合效果。

  我们评估了依维莫司(everolimus)和克唑替尼(crizotinib)在 ALK 阳性 ALCL 细胞系 Karpas 299 和 SU-DHL-1 以及肺腺癌细胞系 NCI-H2228 中的抗增殖作用。

  结果我们发现,在 Karpas 299 和 SU-DHL-1 细胞中,依维莫司(everolimus)和克唑替尼(crizotinib)均以剂量依赖性方法有效抑制细胞生长。这些药剂的组合协同抑制两种细胞系的增殖。克唑替尼(crizotinib)下调依维莫司(everolimus)诱导的异常 AKT 和 ERK 磷酸化。在 ALK 阳性 ALCL 细胞中,与单用依维莫司(everolimus)或克唑替尼(crizotinib)相比,联合医治还显着延长了 G0/G1 细胞周期停滞、DNA 损伤和细胞凋亡。在 Karpas 299 异种移植模型中,联合医治比单一医治具有更强的抗癌作用,体重没有显着变化。依维莫司(everolimus)和克唑替尼(crizotinib)的协同作用也在 ALK 阳性肺腺癌细胞系 NCI-H2228 中重现。

  结论:

  克唑替尼(crizotinib)联合依维莫司(everolimus)可协同抑制 ALK 阳性 ALCL 细胞的增殖。我们的结果表明,这种新型组合值得在 ALK 阳性 ALCL 患病者中进行进一步的临床开发。

  在这项研究中,依维莫司(everolimus)、mTOR 抑制剂和 ALK 抑制剂克唑替尼(crizotinib)的组合在 ALK 阳性临床前模型中显示出协同抗癌活性。我们显示依维莫司(everolimus)延长了 ALK 阳性 ALCL 细胞中的 AKT 和 ERK 磷酸化。克唑替尼(crizotinib)与依维莫司(everolimus)联合使用通过消除依维莫司(everolimus)诱导的异常 AKT 和 ERK 磷酸化显示出协同的细胞毒性。此外,这种联合医治显着延长了 G0/G1 细胞周期停滞、DNA 损伤和细胞凋亡。此外,这种抗增殖活性能够转化为 ALCL体内异种移植模型。

  我们的结果表明,一方面,这种新型组合的协同抗增殖作用表明,ALK 抑制能够通过抑制下游 PI3K/AKT 和 Ras/ERK 讯号通路来帮助克服 ALK 阳性 ALCL 细胞中的依维莫司(everolimus)耐受药物性。此外,依维莫司(everolimus)对 mTORC1 和 p70S6K 下调的影响通过添加克唑替尼(crizotinib)得到加强。另一方面,克唑替尼(crizotinib)对 mTOR 磷酸化的影响较小,尤其是对 AKT 的下游靶标 Ser2448。添加依维莫司(everolimus)能够克服克唑替尼(crizotinib)的这种局限性。在我们测试的三个 ALK 阳性细胞系中,添加到克唑替尼(crizotinib)中的依维莫司(everolimus)进一步均匀地减少了 mTOR 磷酸化。最近,克唑替尼(crizotinib)和另一种 mTOR 抑制剂替西罗莫司之间的协同作用,Redaelli 等人报道了在 ALK 阳性 ALCL 细胞系中的。在他们的研究中,联合医治抑制了体外和体内的肿瘤生长,以及在 G0/G1 期出现明显的细胞周期阻滞,这与我们的研究一致。此外,我们的研究强调了 ALK 和 mTOR 抑制剂的协同抗癌作用是由增强的细胞凋亡介导的具体机制,这是由于有效抑制 mTOR 讯号传导的上游和下游。这些结果表明,联合医治能够克服抗 ALK 或抗 mTOR 单药医治的局限性。然而,依维莫司(everolimus)或克唑替尼(crizotinib)对 4E-BP1 磷酸化的影响在所测试的细胞系中并不一致。之前的一项研究表明,雷帕霉素能够在 6 小时内诱导 4E-BP1 磷酸化,尽管最初是在 3 小时内进行抑制。克唑替尼(crizotinib)还能够在 ALK 阳性肺癌细胞中诱导 4E-BP1 磷酸化,尽管其确切机制尚不明白。克唑替尼(crizotinib)和依维莫司(everolimus)的组合没有改变 Karpas 299 细胞中的 4E-BP1 磷酸化,而它显着减少了 SU-DHL-1 和 NCI-H2228 细胞中的 4E-BP1 磷酸化。在以前的研究使用肺癌细胞,雷帕霉素诱导的4E-BP1磷酸化能够通过BKM120(PI3K抑制剂)或BEZ235(一个PI3K / mTOR的双激酶抑制剂)来取消执行的处置。因此,推测 PI3K 抑制可能适用于克服克唑替尼(crizotinib)和依维莫司(everolimus)联合医治的局限性。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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