飞尼妥(afinitor)、依维莫司(everolimus)在肝细胞癌细胞中的抗肿瘤作用-

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摘要

  有大量证据支持 mTOR 信号在肝细胞癌 (HCC) 的癌变中的关键参与。然而,尚未确定单个 mTORC1 和 mTORC2 抑制剂在 HCC 治疗中的作用

  有大量证据支持 mTOR 讯号在肝细胞癌 (HCC) 的癌变中的关键参与。然而,尚未确定单个 mTORC1 和 mTORC2 抑制剂在 HCC 医治中的作用。因此,我们使用各种体外研究(HepG2、Hep3B 和 Huh7 细胞)、从患病者身上获得的 HCC 组织的离体培养以及体内试验,对比了飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)、Ku0063794 和两种治疗方法的组合对 HCC 细胞的影响。HCC 细胞的小鼠异种移植模型。我们的体外、离体和体内实验一致表明,依维莫司(everolimus)和 Ku0063794 联合医治优于单独的单一医治,表现为 HCC 细胞增殖、迁移和侵袭的减少更高,以及对 EMT 过程的抑制更高。尽管个别单一治疗方法不能抑制 SIRT1(EMT 的正调节因子)的表达,但联合治疗方法显着抑制了 SIRT1 的表达。然而,SIRT1的过表达减轻了联合治疗方法的EMT抑制作用,表明联合治疗方法通过抑制SIRT1表达来抑制EMT。因此,当考虑将依维莫司(everolimus)作为抗 HCC 药品时,应该认识到将其与 mTORC1 和 mTORC2 抑制剂联用所提供的抗肿瘤效果的改善。

  我们开始研究以确定 Ku0063794 是否比依维莫司(everolimus)更有效地抑制 HCC 进展。出乎意料的是,我们发现通过组合这两种 mTOR 抑制剂能够增强抗肿瘤作用。我们的体外、离体和体内实验一致表明,依维莫司(everolimus)和 Ku0063794 联合医治优于单独的单一医治,表现为 HCC 细胞增殖、迁移和侵袭的减少更高,以及对 EMT 过程的抑制更高。SIRT1 蛋白是 EMT 和肿瘤转移扩散的正调节因子。虽然个别单一治疗方法不能抑制 SIRT1 表达,但联合治疗方法以剂量依赖性方法显着抑制 SIRT1 表达。然而,SIRT1 的过表达减轻了联合治疗方法的 EMT 抑制作用,表明联合治疗方法部分通过抑制 SIRT1 表达来抑制 EMT。

  飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)是一种源自雷帕霉素的 mTORC1 抑制剂。大规模随机对照试验已经表明,依维莫司(everolimus)增加患病者实体癌,如晚后期乳腺癌,肾细胞癌,和若干种神经内分泌瘤的生存。研究人员揭示了依维莫司(everolimus)的几种基本抗肿瘤机制。首先,依维莫司(everolimus)在 G1 晚后期停止细胞周期,因此能够诱导增殖的癌细胞在 G1 细胞周期停滞。飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)的细胞周期停滞是通过抑制 4E-BP1 介导的,4E-BP1 是已知的肿瘤增殖的关键调节因子。其次,依维莫司(everolimus)通过激活 c-Jun N 端激酶 (JNK) 通路来抑制抗凋亡蛋白的表达。第三,依维莫司(everolimus)通过去磷酸化自噬相关基因 13 (Atg13) 直接诱导自噬,放弃其与 ULK1 结合的能力,这是自噬体生物发生的必要步骤。依维莫司(everolimus)激活自噬可防止 DNA 损伤,从而有助于抑制恶性肿瘤进展。

  我们的研究尤其重要,因为它提供了一种提高飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)反应率的方式。几项使用体外和体内实验模型的临床前研究证明依维莫司(everolimus)对 HCC 细胞具有显着的抗肿瘤活性。然而,临床研究综述发现依维莫司(everolimus)临床应用的一个主要缺点似乎是其较低的反应率。依维莫司(everolimus)医治 HCC 的 I/II 期试验表明依维莫司(everolimus)的反应率仅为 4%。因此,依维莫司(everolimus)在临床上的应用,本质上需要的是提高其反应率的途径。我们的研究表明,依维莫司(everolimus)与 Ku0063794 的组合在更高阶段地抑制 HCC 细胞的增殖、迁移和侵袭方面提供了增强的对 HCC 细胞的抗肿瘤作用。此外,虽然依维莫司(everolimus)不能抑制 EMT 过程,但联合医治强烈抑制 HCC 细胞的 EMT 过程。因此,我们认为将依维莫司(everolimus)与 mTORC2 抑制剂(如 Ku0063794)联用将是提高依维莫司(everolimus)反应率的首选方法。

  飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)较低反应率的一种可能解释是依维莫司(everolimus)抑制 mTORC1,但不抑制 mTORC2。有人提出,依维莫司(everolimus)医治时间段 mTORC2 讯号传导的代偿性激活会导致依维莫司(everolimus)耐受药物。因此,在本研究中,我们对比了依维莫司(everolimus)和 Ku0063794(mTORC1 和 mTORC2 的抑制剂)的抗肿瘤作用。已知 Ku0063794 可抑制 S
飞尼妥(afinitor)、依维莫司(everolimus)在肝细胞癌细胞中的抗肿瘤作用-
6K1 和 4E-BP1(mTORC1 的下游底物)以及 Ser473(mTORC2 的目标)上的 Akt 的磷酸化。出乎意料的是,我们发现Ku0063794的抗肿瘤效果并不明显优于依维莫司(everolimus);与依维莫司(everolimus)相似,Ku0063794 未能抑制 HCC 细胞的 EMT。然而,我们发现依维莫司(everolimus)与 Ku0063794 的联合对 HCC 细胞产生的协同抗肿瘤作用大于两种药品的总和。

  总之,我们表明飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)与 Ku0063794 联合医治在更有效地抑制 HCC 细胞的增殖、迁移、侵袭和 EMT 过程方面优于单独的单一治疗方法。此外,虽然个别单一治疗方法不能完全抑制SIRT1的表达,但联合治疗方法以剂量依赖性方法显着抑制SIRT1的表达。SIRT1过表达研究表明SIRT1的过表达减轻了联合医治的抗增殖和EMT抑制能力,表明联合医治通过抑制SIRT1来抑制HCC细胞的EMT。总之,通过与 mTORC1 和 mTORC2 的抑制剂 Ku0063794 联合医治,能够增强依维莫司(everolimus)的抗肿瘤作用。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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