吉非替尼(gefitinib)(gefitinib)和依维莫司(everolimus)共靶向EGFR和mTOR-

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摘要

  三阴性乳腺癌 (TNBC) 不太可能对激素疗法和抗 HER2 靶向疗法产生反应。TNBC 过度表达 EGFR 并表现出 PI3K/AKT/mTOR 信号通路

  三阴性乳腺癌 (TNBC) 不太可能对激素治疗方法和抗 HER2 靶向治疗方法产生反应。TNBC 过度表达 EGFR 并表现出 PI3K/AKT/mTOR 讯号通路的组成型激活。我们假设同时阻断 EGFR 和 mTOR 可能是医治 TNBC 的潜在医治策略。我们检查了 mTOR 抑制剂依维莫司(everolimus)联合 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib)(gefitinib)在 TNBC 细胞中的抗癌活性,无论是否激活 PI3K/AKT/mTOR 讯号通路中的突变。我们证明依维莫司(everolimus)和吉非替尼(gefitinib)在PI3K和PTEN 中诱导协同生长抑制-突变的 CAL-51 细胞系,但不在 PTEN-null HCC-1937 细胞系中。抗增殖作用与 mTOR 和 P70S6K 磷酸化的协同抑制以及 CAL-51 细胞系中 4E-BP1 激活的显着降低有关。我们还表明,联合医治显着抑制了该细胞系的细胞周期进程并延长了细胞凋亡。基因和蛋白质表达分析显示,在接受联合医治后,细胞周期调节因子显着下调。总的来说,这些结果表明,mTOR 和 EGFR 的双重抑制可能是医治PI3K激活突变的 TNBC 的有效方式。

  三阴性乳腺癌比其他类别的乳腺癌更具侵袭性,并且仍然是所有乳腺癌类别中最致死的。目前,大约 15-20% 的乳腺癌是三阴性的,TNBC 患病者的医治仍然是乳腺癌研究中的一个主要挑战。TNBC 通常以 EGFR 过度表达和 PI3K/AKT/mTOR 讯号通路的频繁失调为特点。这些特点被认为是 TNBC的潜在医治目标。最近,我们研究了各种 EGFR 抑制剂在培养的 TNBC 细胞系中的体外作用。我们报告说,单独的抗 EGFR 药品比 PI3K/AKT/mTOR 通路更有效地抑制 RAS/MAPK 讯号通路。这些数据提供的证据表明,PI3K/AK
吉非替尼(gefitinib)(gefitinib)和依维莫司(everolimus)共靶向EGFR和mTOR-
T/mTOR 轴的改变可能会削弱抗 EGFR 靶向医治在 TNBC 中的治疗效果。

  在本研究中,我们提供了一系列证据,支持将 mTOR 抑制剂依维莫司(everolimus)与吉非替尼(gefitinib)(gefitinib)联合用于 TNBC 和 PI3K/AKT/mTOR 讯号通路中的遗传改变的基本原因。我们检测了这些靶向治疗方法在过度表达 EGFR 并且是否存在 PI3K/AKT/mTOR 讯号通路遗传改变的 TNBC 细胞系中的抗癌活性。CAL-51 细胞系在 PI3K (E542K) 中存在激活突变,该基因编码 PI3K 的 p100α 催化亚基,以及PTEN 的纯合缺失,导致 PI3K/AKT/mTOR 讯号通路的组成型激活。E542K 突变发生在大约 8% 的 TNBC 中。HCC-1937 细胞系也含有PTEN 的纯合缺失基因。SUM-1315 细胞系没有 EGFR 讯号通路的突变激活。

  我们证明依维莫司(everolimus)在 CAL-51 细胞中测试的所有浓度下都能增强吉非替尼(gefitinib)(gefitinib)的生长抑制作用。我们还观察到联合医治在 G1/S 检测点诱导细胞周期停滞并显着延长该细胞系的细胞凋亡。使用流式细胞术观察到的细胞周期扰动与基因表达分析的结果一致。分层聚类分析根据依维莫司(everolimus)的存在与否将细胞分为两个不同的簇。这两组的特点在于不同的基因表达谱,包括参与细胞周期控制的基因,如CCNB1、CCNE1、CHEK1和CHEK2.此外,蛋白质表达分析显示细胞周期蛋白 E1 和细胞周期蛋白 B1 的表达下调,它们是细胞周期中 G1/S 和 G2/M 过渡的两个关键分子。总的来说,这些结果表明依维莫司(everolimus)和吉非替尼(gefitinib)联合医治的潜在好处可能仅限于突变的PI3K细胞。

  总之,吉非替尼(gefitinib)(gefitinib)和依维莫司(everolimus)的组合可能为表达 EGFR 和 PI3K 突变的 TNBC 患病者提供潜在的医治选择。这种医治方式很有趣,因为PI3KCA中的激活突变是TNBC中最常见的TP53突变。尽管需要体内研究来证实这些结果,但我们的研究结果提供了临床前证据,支持将 mTOR 抑制剂依维莫司(everolimus)与吉非替尼(gefitinib)联合用于医治具有 PI3K/AKT/mTOR 讯号通路基因改变的 TNBC 的基本原因。这种联合治疗方法值得通过前瞻性临床实验对 TNBC 患病者进行进一步研究。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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