依维莫司(everolimus)(everolimus)联合二甲双胍医治晚后期恶性肿瘤患病者的研究-

  • A+
摘要

  由于治疗耐药性,mTOR 抑制剂 依维莫司 (everolimus)单药治疗晚期癌症的疗效通常受到限制。将依维莫司与二甲双胍联合使用可能会降低治疗抵抗的机会

  由于医治耐受药物性,mTOR 抑制剂依维莫司(everolimus)(everolimus)单药医治晚后期恶性肿瘤的治疗效果通常受到限制。将依维莫司(everolimus)与二甲双胍联用可能会减少医治抵抗的机遇。方式:患病者以 3 + 3 剂量递增方案接受依维莫司(everolimus)和二甲双胍。目的是确定剂量限制毒性 (DLT)、最大耐受剂量、毒性作用、药代动力学和抗癌功效。
依维莫司(everolimus)(everolimus)联合二甲双胍医治晚后期恶性肿瘤患病者的研究-
结果:9 名患病者接受了中位 48 天的研究医治(范围:4-78)。6 名患病者因毒性而停药,3 名患病者因疾病进展停药。在 10 毫克 依维莫司(everolimus) qd 和 500 毫克 二甲双胍 bid 的起始剂量水平下,5 名患病者中有 3 名经历了 DLT。在降级至 5 毫克 依维莫司(everolimus) qd 和 500 毫克 二甲双胍 bid 后,仍然观察到相当大的毒性并且终止了患病者入组。在药代动力学分析中,二甲双胍与依维莫司(everolimus)合用时的消除速度比单药时慢。医治 9 周后,3 名患病者仍在研究中,均病情稳定。结论:晚后期恶性肿瘤患病者对依维莫司(everolimus)和二甲双胍的组合耐受性差。依维莫司(everolimus)和二甲双胍之间的药代动力学互相作用可能对接受这些药品医治的糖尿病恶性肿瘤患病者有影响。我们的研究结果提倡未来与其他 mTOR 抑制剂和双胍组合的临床实验。

  本研究探讨了依维莫司(everolimus)(everolimus)和二甲双胍联合医治晚后期实体癌症患病者的安全特性和药代动力学。我们发现这些患病者对依维莫司(everolimus)和二甲双胍的联合方案耐受性较差。因此,我们无法确定这种联合医治的 MTD。

  最近,发表了一项针对 31 名胰腺神经内分泌肿瘤 (PNET) 患病者的回顾性研究。该研究表明,与接受胰岛素医治的患病者或与非糖尿病患病者相比,同时接受二甲双胍医治糖尿病的患病者,依维莫司(everolimus)和奥曲肽医治的临床结局有所改善。与我们的研究相反,Pusceddu 等人没有提到无法忍受的毒性。通过推测,我想到了对这种明显差异的可能解释。首先,已经接受二甲双胍医治的糖尿病 PNET 患病者可能比首次接受二甲双胍和依维莫司(everolimus)医治的恶性肿瘤患病者更耐受依维莫司(everolimus),因为前者可能有更多时间习惯二甲双胍。其次,在我们的研究中,二甲双胍预先给予 500 毫克 bid,而 Pusceddu 等人描述的患病者。在滴定期后接受二甲双胍,第一周开始 500 毫克 qd 。后一种方式模仿 T2DM 中的二甲双胍医治方案,并降低二甲双胍的初始药副作用,尤其是胃肠道药副作用。反对这种对二甲双胍毒性的可能解释的是,本研究中只有两名患病者出现胃肠道药副作用,所有胃肠道药副作用均为 1-2 级,除了 1 例 3 级黑便。第三,奥曲肽可能通过尚不明白的机制改善依维莫司(everolimus)和二甲双胍联合方案的毒性作用。第四,回顾性研究设计,例如 Pusceddu 等人的研究设计。当药副作用导致医治中止时,可能会导致无意中对毒性的认识不足,从而阻止将这些患病者纳入回顾性分析。

  在 I 期临床实验中,Khawaja 等人研究了二甲双胍和另一种 mTOR 抑制剂的组合,即静脉内给药的替西罗莫司。作者得出结论,这种组合耐受性良好,在 21 名患病者中仅观察到两次 DLT,MTD/推荐剂量为每周 25 毫克 替西罗莫司和 1000 毫克 二甲双胍每天两次。相比之下,MacKenzie 等人。在同样接受二甲双胍和西罗莫司医治的晚后期恶性肿瘤患病者中进行的类似 I 期临床实验中观察到严重毒性,报告的 MTD 为每周 20 mg西罗莫司和 500 mg二甲双胍 qd。两种研究设计之间的主要分别在于,前者利用二甲双胍的滴定期来限制其毒性,而后者则没有。

  一方面,与依维莫司(everolimus)(everolimus)单药给药相比,当依维莫司(everolimus)与二甲双胍联合给药时,观察到依维莫司(everolimus)的药代动力学发生了改变。虽然联合使用药的最大依维莫司(everolimus)浓度低于单药使用药,但这在统计学上并不显着,但仍可能表明二甲双胍会影响依维莫司(everolimus)的吸收。此外,依维莫司(everolimus)与二甲双胍联合使用药的清除率显着高于单药使用药,而消除半衰期没有变化,可能是由于分布容积适度但不显着延长所致。

  另一方面,与二甲双胍单药给药相比,二甲双胍与依维莫司(everolimus)(everolimus)联合给药时观察到二甲双胍药代动力学发生了改变,即消除半衰期和消除速率常数较低。然而,明显较慢的二甲双胍消除并未伴随明显较慢的清除。这可能是由于分布体积的适度但不显着的延长。较慢的二甲双胍消除并未转化为与依维莫司(everolimus)相比单药给药更高的 AUC,这表明观察到的研究医治的毒性不能够用更高的二甲双胍 AUC 与依维莫司(everolimus)与单药给药来解释。我们的药代动力学分析的一个局限性是,由于药品消除较慢而导致二甲双胍暴露量明显延长的两名患病者的时间-浓度曲线不完整,因此不能包括在我们的药代动力学分析中。这能够解释为何定量药代动力学分析未显示与依维莫司(everolimus)联合给药时二甲双胍 AUC 相对于单药给药而言更高。或者,我们的结果可能表明依维莫司(everolimus)和二甲双胍之间的药效学而非药代动力学互相作用解释了这种药品组合的高毒性。据我们所知,尚无依维莫司(everolimus)和二甲双胍在临床或分子水平上的药品互相作用数据。

  总之,一项前瞻性、开放标签、单中心 I 期研究的结果表明,依维莫司(everolimus)(everolimus)和二甲双胍联合使用药在晚后期恶性肿瘤患病者中的耐受性较差。这可能是由于两种药品之间的药品互相作用,因为依维莫司(everolimus)延迟并抑制了二甲双胍的消除。我们的研究结果对日常实践有影响,特殊是对于使用二甲双胍的糖尿病患病者,同时也患有恶性肿瘤正在接受依维莫司(everolimus)医治。此外,我们的数据可能对正在进行和未来研究依维莫司(everolimus)和二甲双胍联合使用药的临床实验的解释和设计很重要。尽管我们对肿瘤反应和总生存期的分析是基于非常小的群体,并且应该非常小心地解释,但他们可能表明,mTOR 抑制剂和双胍联用对晚后期恶性肿瘤患病者具有抗肿瘤活性。因此,替代组合方案能够在未来的研究中使用除二甲双胍或依维莫司(everolimus)以外的药品进行研究。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:哪里有印度索菲布韦购买

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: