结节性硬化症患病者长期使用飞尼妥(afinitor)、依维莫司(everolimus)-

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摘要

  我们研究了 飞尼妥 /依维莫司对结节性硬化症或散发性淋巴管平滑肌瘤病相关肾血管平滑肌脂肪瘤患者的长期影响。   方法   在 EXIST-2 (NCT007

  我们研究了飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)对结节性硬化症或散发性淋巴管平滑肌瘤病相关肾血管平滑肌脂肪瘤患病者的长期影响。

  方式

  在 EXIST-2 (NCT00790400)的双盲核心程度取得良好结果后,患病者被允许接受开放标签依维莫司(everolimus)(扩展程度)。最初随机分配到依维莫司(everolimus)组的患病者继续使用相同剂量;那些接受安慰剂的患病者交叉到依维莫司(everolimus) 10 mg/天。剂量修改基于耐受性。主要终点是血管平滑肌脂肪瘤反应率,定义为在没有新的目标血管平滑肌脂肪瘤的情况下目标肾血管平滑肌脂肪瘤的总体积比基线降低≥50%,肾脏体积从最低点延长>20%,以及血管平滑肌脂肪瘤相关的出血等级≥2。关键的次要终点是安全特性。

  结果

  在接受 ≥ 1 剂依维莫司(everolimus)医治的 112 名患病者中,58%(95% CI,48.3% 至 67.3%)获得了血管平滑肌脂肪瘤缓解。在研究时间段的某个时间点,几乎所有患病者 (97%) 都经历了肾脏病变体积的降低。依维莫司(everolimus)暴露的中位坚持时间为 46.9 个月。在研究的某个时间点,16 名 (14.3%) 患病者经历了血管平滑肌脂肪瘤进展。没有报告血管平滑肌脂肪瘤相关的出血或肾切除术。一名吃依维莫司(everolimus)的患病者因右胁痛加重而接受了栓塞术。48% 的患病者获得室管膜下巨细胞星形细胞瘤病变缓解,68% 的患病者获得皮肤病变缓解。怀疑与医治相关的最常见不良(系统自动过滤词)是口腔炎 (42%)、高胆固醇血症 (30.4%)、痤疮 (25.9%)、口疮性口炎和鼻咽炎 (各 21.4%)。十 (8.9%) 患病者因不良(系统自动过滤词)退出。肾功能保持稳定,突发不良(系统自动过滤词)的频率随着时间的推移普遍下降。

  结论

  飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)医治在大约 4 年内保持安全和有效。总体风险/获益评估支持使用依维莫司(everolimus)作为与结节性硬化症或散发性淋巴管平滑肌瘤病相关的血管平滑肌脂肪瘤的可行医治选择。

  该 EXIST-2 医治结论的分析支持飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)对 TSC 或 sLAM 相关肾血管平滑肌脂肪瘤患病者的长期治疗效果和安全特性。肾血管平滑肌脂肪瘤的反应继续从核心程度的 41.8%(中位暴露时间,8.8 个月)提高到扩展程度的 58%(中位暴露时间,46.9 个月)。纵向数据分析表明,临床相关的肾血管平滑肌脂肪瘤的降低会随着时间的推移而坚持存在,这表明在医治的前 3 个月内出现了重要的降低,随后出现了坚持但不太明显的降低。观察到肾血管平滑肌脂肪瘤进展率低。

  在飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)医治的 4 年时间段,血管平滑肌脂肪瘤相关一并发生的不良症状或程序干预并不常见,并且没有接受医治的患病者出现血管平滑肌脂肪瘤相关出血,而三分之一的患病者在进入试验前经历了重大的肾脏干预。

  依维莫司(everolimus)还与 SEGA 体积的坚持降低和皮肤损伤的改善有关。据报道,在 TSC 相关 LAM 患病者亚组中,肺功能下降速度低于预测期望。一项针对 LAM 患病者的 12 个月、安慰剂对照、双盲研究报告称,吃安慰剂的患病者的FEV1每年下降10% (n= 43) ,而目前的研究报告下降了 5.9%经过近 2 年的依维莫司(everolimus)医治。总之,证据支持飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)对 TSC 各种表现的多系统临床影响。

  飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)的长期安全特性与先前在 TSC 相关临床环境中使用依维莫司(everolimus)所报道的一致。AE 发生在大多数患病者中,但在大多数患病者中是通过剂量调整来控制的。停用安慰剂组后,很难区分真正的依维莫司(everolimus)药副作用和由 TSC 引发起的 AE(例如,在双盲程度,感染在安慰剂组和依维莫司(everolimus)组中一样常见)。然而,一些 AE 是 mTOR 抑制剂的可预测或已知效应,通常归因于细胞更新的下调(例如闭经、口腔溃疡)。近四分之三的患病者按照协议完成了这项长期研究。口炎是一种已知与依维莫司(everolimus)相关的(系统自动过滤词),是最常见的 AE。虽然在研究时间段感染很常见并且严重阶段大多为轻度至中度,但应该注意的是,在接受依维莫司(everolimus)医治的 TSC 患病者中已经报告了严重的危及生命的感染。所有类别的突发 AE 的频率都随着时间的推移而下降。大多数患病者的肾功能保持稳定,没有报告血管平滑肌脂肪瘤相关的出血(系统自动过滤词)。一名患病者(研究时间段)立即进行了栓塞外科手术干预,另一名患病者(医治中断后)进行了肾切除术。在中位暴露约 4 年时间段,在依维莫司(everolimus)上观察到单次栓塞表明医治是成功的,并表明需要更长期的 mTOR 抑制以继续预先防范或减缓肿瘤再生长、保护肾功能并降低对未来栓塞。出血频率的减少可能是由于在 TSC 突变血管周细胞中恢复了更合适的 mTORC1 轴。需要更好的血管造影数据来评估血管对医治的影响。本研究中包括的患病者处于长期肾功能恶化严重的高风险中,因为他们中的大多数在基线时患有大的双侧血管平滑肌脂肪瘤。血管平滑肌脂肪瘤和 TSC 的其他病变表现(如皮肤病变、SEGA 和 LAM)对依维莫司(everolimus)的坚持临床反应支持依维莫司(everolimus)作为 TSC 的可行医治选择,并有可能成为这些患病者的疾病改善治疗方法。

  考虑到主要分析中飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)的影响阶段,维持未经医
结节性硬化症患病者长期使用飞尼妥(afinitor)、依维莫司(everolimus)-
治的手臂是不道德的,因此证明在扩展程度省略安慰剂组是合理的。EXIST-2 计划的非干预性随访将提供长期数据,以确定依维莫司(everolimus)停药后长达 1 年的血管平滑肌脂肪瘤特点。EXIST-2 的结果表明,依维莫司(everolimus)对于 TSC 或 sLAM 相关的肾血管平滑肌脂肪瘤患病者来说是一种安全并且有疗效的长期医治方式,不需要立即进行外科手术干预。初期使用依维莫司(everolimus)医治能够防止肾组织的进行性损伤,降低肾脏相关一并发生的不良症状和肾脏干预的需要,并改善患病者的预后。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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