索拉非尼(sorafenib)和依维莫司(everolimus)组合医治恶性胸膜间皮瘤-

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摘要

  恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性肿瘤,起源于胸膜腔内的间皮细胞,其特点是对标准疗法有抵抗力。大多数导致胸膜转化的分子步骤仍不清楚。然而,已知几种生长

  恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性肿瘤,起源于胸膜腔内的间皮细胞,其特征是对标准治疗方法有抵抗力。大多数导致胸膜转化的分子步骤仍不明白。然而,已知几种生长因子讯号级联在 MPM 发作和进展时间段发生改变。因此,这些通路的传感器,如 PIK3CA-mTOR-AKT、MAPK 和 ezrin/radixin/moesin (ERM) 能够被用作药品干预的可能靶点。本研究旨在确定 MPM 中的“可药用”途径,并基于使用市售分子(例如多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)和 mTOR 抑制剂依维莫司(everolimus))制定靶向方式。

  方式:

  我们计划了一种三重方式,基于:i) 分析一组胸腔镜 MPM 样本中的免疫表型和突变谱,ii)体外药理学测定,ii) MPM 异种移植物的体内医治方式。在 mTOR 上游基因(例如 EGFR、KRAS 和 PIK3CA)的“热点”区域中未发现突变。

  结果:

  磷酸化的 mTOR 和 ERM 在分析的 MPM 样品中特异性过表达。索拉非尼(sorafenib)和依维莫司(everolimus)联合对 mTOR 和 ERM 阻断有效;对抑制MPM细胞增殖有协同作用;引发 ROS 产生和随后的 AMPK-p38 介导的细胞凋亡。当对携带MPM的NOD/SCID小鼠口服给药时,显示出抗癌活性。

  结论:

  ERM 和 mTOR 通路在 MPM 中被激活,并且能够通过索拉非尼(sorafenib)和依维莫司(everolimus)的组合“成药”。联合医治是一种很有前景的 MPM 医治策略。

  由于缺乏有效的医治方案,MPM 是一种具有不祥预后的侵袭性肿瘤。尽管被认为是一种罕见的恶性肿瘤形式,但由于过去几十年在全球范围内接触石棉,MPM 的发病概率正在升高。迫切需要更好地了解 MPM 致癌作用所涉及的分子机制,以设计可以为 MPM 患病者提供真正临床好处的成功治疗方法。mTOR 通路的激活是 MPM 的预后要素,特殊是诱导化学疗法时间段 P-mTOR 的表达与较短的总生存期相关。此外,mTOR 抑制在 MPM 临床前模型中显示出治疗效果的证据。在目前的工作中,我们证实了 mTOR 通路在 MPM 中被激活。关于组织学亚型,与先前的报告显示 mTOR 在上皮样形式中普遍表达相反,我们观察到活化的 mTOR 蛋白的存在与 MPM 组织型无关。我们进一步报告说,mTOR 的磷酸化不是上游介质(例如 PIK3CA、KRAS、BRAF 和 EGFR)发生体细胞突变的结果。这些结果表明,在 MPM 中,mTOR 讯号的激活主要由环境和/或代谢要素触发,其中直接暴露于生物持久性纤维,如石棉。我们在这里首次证明,据我们所知,胸膜间皮
索拉非尼(sorafenib)和依维莫司(everolimus)组合医治恶性胸膜间皮瘤-
瘤表达活化的 ERM,其主要成分 ezrin 的表达对 MPM 细胞的运动性和局部侵袭性至关重要。ERM 蛋白是跨膜蛋白和肌动蛋白细胞骨架之间的细胞质接头,在讯号转导中具有积极作用。

  特殊是,据报道,埃兹蛋白负责通过 PI3K/AKT/mTOR 途径转导的细胞存活讯号。在之前的一项研究中,我们在骨肉瘤的临床前模型中通过多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)医治获得了 ERM 去磷酸化。基于这些假设,我们研究了联合抑制 mTOR 通路和索拉非尼(sorafenib)医治是否能够为 MPM 管理提供有效的策略。尽管依维莫司(everolimus)作为单一药品的治疗效果普遍较低,但我们报道了两种药品在体外抑制细胞增殖方面的强协同作用。正如我们之前在肉瘤细胞系中观察到的那样,联合医治可以通过诱导 ROS 爆发来强烈诱导细胞凋亡。一致地,我们观察到索拉非尼(sorafenib)激活能量传感器 AMPK,进一步诱导 mTOR 通路阻断。在目前对间皮瘤细胞的研究中,我们进一步表征了索拉非尼(sorafenib)和依维莫司(everolimus)医治诱导的细胞凋亡讯号。我们证明了索拉非尼(sorafenib)作为单一药品,甚至更多地与依维莫司(everolimus)联用可诱导线粒体 ROS 的产生,这是与细胞凋亡诱导相关的(系统自动过滤词)。

  因此,用 ROS 清除剂处置可保护 MPM 细胞免于凋亡。此外,我们观察到 p38 MAPK 和 c-Jun 在索拉非尼(sorafenib)和依维莫司(everolimus)医治后的活化,推断它们作为索拉非尼(sorafenib)和依维莫司(everolimus)诱导的细胞凋亡的下游介质的特定作用。事实上,我们证明了特异性 p38 化学抑制剂 SB202190 的抑制保护 MPM 细胞免受索拉非尼(sorafenib)维莫司诱导的细胞凋亡。同样,根据先前在肉瘤模型中获得的结果,我们证明索拉非尼(sorafenib)也可以在 MPM 细胞中抑制 ERM 的磷酸化,无论是作为单一药剂还是联用,都表明 ERM 作为该药品潜在的新型直接或间接医治靶点。相反,依维莫司(everolimus)在作为单一药剂给药时诱导了 ERM 的弱激活。我们假设这种效应可能是由 AKT的激活触发的,AKT 反过来又使肿瘤抑制蛋白 merlin 磷酸化。事实上,这种磷酸化诱导 merlin 从与 ezrin、moesin 和 CD44 的复合物中解离,从而使其转换为活化的促生长形式。梅林是 MPM 中一个有趣的生物标志物,互相 ezrin 和 merlin 在 MPM 发病中的协调及其对药品反应的影响值得进一步研究。mTOR 通路参与 ezrin 诱导的恶性表型,

  此外,mTOR 抑制在间皮瘤临床前模型中显示出抗癌作用。进一步研究索拉非尼(sorafenib)和依维莫司(everolimus)联合医治的体内效果在 MPM 模型中,我们将 MSTO-H211 异种移植物植入 NOD/SCID 小鼠。我们观察到低剂量的索拉非尼(sorafenib)和依维莫司(everolimus)(生理上可在人血浆中实现并可以诱导显着的药效学作用)作为单一药品和联合使用药,可显着降低肿瘤生长,而不会损害医治小鼠的一般健康状况。在实验结束时,尸检后没有发现任何不良(系统自动过滤词)的迹象。此外,研究这种针对原位生长的肿瘤的医治方式以深入了解对特定 MPM 微环境的影响也很重要。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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