依维莫司(everolimus)(everolimus)医治可切除非小细胞肺癌的转化-

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摘要

  改变的 PI3K/mTOR 通路与肺癌有关,但 mTOR 抑制剂未能证明对晚期肺癌的疗效。我们研究了 依维莫司 (everolimus)在可切除的非小细胞肺

  改变的 PI3K/mTOR 通路与肺癌有关,但 mTOR 抑制剂未能证明对晚后期肺癌的治疗效果。我们研究了依维莫司(everolimus)everolimus)在可切除的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的药效学作用,为这些药品在肺癌中的进一步开发提供信息。

  实验设计

  我们招募了 33 名患病者,并获得了基线肿瘤活检和 FDG-PET/CT 成像,然后进行依维莫司(everolimus)医治(每日 5 或 10 mg,最多 28 天),或对对照组不进行干预医治。通过对比配对 PET 扫描上的代谢活性和医治前和医治后组织样品之间 mTOR、Akt、S6、eIF4e、p70S6K、4EBP1 和总 Bim 蛋白的活性磷酸化形式的表达,在体内和体外量化依维莫司(everolimus)的靶点调节。

  结果

  医治组有 23 名患病者,对照组有 10 名;中位年龄 64 岁;22 (67%) 是腺癌。代谢活动(SUV最大值:29.0%、-21%、-24%;p=0.014)、肿瘤大小(10.1%、5.8%、-11.6%;p=0.047)和调节呈剂量依赖性减少S6(-36.1,-13.7,-77.0;p=0.071)和 pS6(-41.25,-61.57,-47.21;p=0.063)区别在对照组、5毫克 和 10毫克 队列中医治的患病者。对所有患病者进行靶向 DNA 测序,并在一名患有过敏性肿瘤的指数患病者中进行外显子组和全转录组 RNA-seq,以进一步阐明依维莫司(everolimus)活性的机制。

  结论

  这项“机遇窗”研究证明了依维莫司(everolimus)(everolimus)在初期非小细胞肺癌中的可测量、剂量依赖性、生物学、代谢和抗癌活性。

  这项 IB 期机遇窗口研究证明了依维莫司(everolimus)(everolimus)在一组初期 NSCLC 患病者中的强大生物学效应。这些患病者之前没有接受过全身性抗肿瘤医治,因此我们可以评估依维莫司(everolimus)对天然癌细胞表型的影响,而不会因全身性抗肿瘤医治引发起的代偿性遗传和分子适应而改变。在经过大量预处置的患病者中首次测试新型研究药品的常见做法可能会混淆证明预测期望临床治疗效果的能力,因为先前的治疗方法会诱导细胞适应,其中一些可能对恶性肿瘤的自然发展和进展并不重要,但仍会影响抗肿瘤剂的生物活性。这种限制与当前的精确医科学策略尤其密切相关,其中需要准确复制临床前模型才能成功地临床证明靶向药物物的功效。

  我们的研究证明了“机遇之窗”研究在初期 NSCLC 患病者中的安全特性、可行性和生物学优势。90% 以上的入组患病者完成了计划的干预并进行了成功的外科手术切除,这与帕唑帕尼(pazopanib)在初期肺癌患病者中的术前研究中的经验相似,86% 的入组患病者完成了干预并进行了外科手术。此外,我们的研究表明新诊疗断定的肺癌患病者愿意参加此类试验,尽管对可能延迟开始医治的担忧是能够理解的,但 45 名接受筛查的患病者中有 33 名 (74%) 同意参加。我们的结果成功地解决了 mTOR 抑制剂治疗效果的几个关键方面,特殊是在肺癌患病者中。尽管依维莫司(everolimus)在 5 和10mg剂量下都被批准用于各种适应病症,我们发现 5毫克 剂量在调节 PI3K/AKT/mTOR 通路中的关键讯号蛋白和诱导代谢反应或解剖肿瘤变小方面不如 10毫克 剂量有效。与 5毫克 剂量相比,10毫克 剂量的依维莫司(everolimus)诱导更强的 p-AKT 表达,伴随着通路抑制下游读数的更大降低,这表明更高剂量是用于功效研究的最好选择,至少在非小细胞肺癌患病者。值得注意的是,几乎所有先前的依维莫司(everolimus)医治肺癌的试验都推荐或使用了 5
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毫克 剂量。这种潜在的次优剂量选择也可能导致这些初期研究未能证明显着的临床好处,这可能证明在肺癌中进一步测试依维莫司(everolimus)是合理的。有趣的是,在依维莫司(everolimus)与紫杉醇联合医治晚后期小细胞肺癌的 IB 期研究中观察到剂量反应趋势,类似于我们对卓越代谢和解剖肿瘤反应的发现用 10毫克 剂量的依维莫司(everolimus)。

  对从新药获得意想不到的临床好处的患病者进行具体描述是一种成熟的研究范式,它导致了肺癌分子亚群的鉴定,例如 EGFR 突变和 ALK 或 ROS1 基因重排的肺癌。同样,TSC1 突变被确定为膀胱癌患病者的致敏性遗传异常,该患病者对依维莫司(everolimus)医治有意想不到的完全反应。NSCLC 的肉瘤样变体是一种特殊具有侵袭性的疾病,临床结果非常差。肉瘤样 NSCLC 患病者对单药依维莫司(everolimus)短期医治的高度敏感性促使对肿瘤的分子和遗传表型进行具体表征。我们观察到编码 BIM 蛋白的BCL2L-11基因的表达延长了 6 倍,BIM 蛋白是 Bcl2 蛋白家族的促凋亡成员。激酶成瘾性恶性肿瘤(如 Bcr-abl 成瘾性白血病、EGFR 突变肺癌和 HER2 激酶成瘾性乳腺癌)的临床前模型表明,激活的 BIM 是这些抑制剂的细胞凋亡和临床治疗效果所必需的。此外,基线 BIM 蛋白表达被证明是激酶抑制剂(包括靶向 mTOR 途径的药剂)功效的强预测因子。事实上,BCL2L-11基因中的缺失多态性导致非 BH3 的优先转录不能激活细胞凋亡级联的 BIM 剪接变体也与对激酶抑制剂的从头抗性有关。BIM 和其他 Bcl2 家族蛋白与肺癌细胞系中 mTOR 抑制剂敏感性相关的机制研究是目前正在我们的实验室中进一步探索这一发现。

  由外显子 12 编码序列突变引发起的KRAS基因激活已被证明对 PI3K/mTOR 通路靶向药物物在临床前动物模型中的功效产生负面影响,因此被提议作为人类受试者的潜在生物标志物。在初步对比中6 例RAS突变肿瘤患病者与非RAS患病者的代谢变化在我们的患病者群体中,我们通过 FDG-PET 成像观察到相似阶段的调制。虽然这不足以得出 mTOR 抑制剂在 RAS 突变肿瘤中临床有效的结论,但对这一观察结果的潜在解释包括我们的患病者可能存在我们的突变筛选小组中未包括的其他遗传改变。一个这样的例子是LKB1基因的丢失,该基因存在于大约 30% 的 NSCLC 腺癌亚型患病者中,并且其与KRAS突变的共同发生被证明能够保持KRAS突变细胞系对 mTOR的敏感性- 有针对性的代理。此外,我们评估依维莫司(everolimus)(everolimus)在先前未医治的受试者中的治疗效果的方式可能使我们可以观察到依维莫司(everolimus)在 KRAS 突变肿瘤中的这种活性,类似于其他已发表的关于 mTOR 抑制剂在先前未医治的具有 G12FKRAS突变的肺癌肿瘤中的活性的报告。总之,使用机遇窗口平台、基于组织的分析和代谢成像,我们确定 10毫克 剂量的依维莫司(everolimus)比 5毫克 的较低剂量在 NSCLC 中更有效地调节靶标。未来对该药品在肺癌中的评估应努力使用最大剂量 10毫克 的依维莫司(everolimus),以确保最好的生物学效应。

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