依维莫司(everolimus)(everolimus)二线医治影响血管生成和肿瘤细胞分化-

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  血管生成是透明细胞肾细胞癌变的标志。抗血管生成疗法已成功改善疾病结果;然而,大多数接受抗血管生成药物治疗的患者最终会有所进展。在这项研究中,我们报告透明细胞

  血管生成是透明细胞肾细胞癌变的标志。抗血管生成治疗方法已成功改善疾病结果;然而,大多数接受抗血管生成药品医治的患病者最终会有所进展。在这项研究中,我们报告透明细胞肾细胞癌与小鼠和人类的血管生成模拟相关,肿瘤细胞在肿瘤血管附近表达内皮标志物。我们表明,舒尼替尼(sunitinib)有效地靶向血管生成模拟,但最终与肿瘤抗性和体外和体内更具侵袭性的表型相关.在小鼠中重新挑战这些耐受药物性肿瘤,我们发现与索拉非尼(sorafenib)和阿西替尼(axitinib)相比,依维莫司(everolimus)(everolimus)二线医治特殊影响血管生成模拟和肿瘤细胞分化。最后,我们的研究结果强调了舒尼替尼(sunitinib)反应和进展时间段肿瘤细胞和微环境水平的表型和基因型变化,以及随后改进的二线治疗方法为当前的肾细胞癌医治模式带来了改善。

  VEGFR-TKI 舒尼替尼(sunitinib)是转移扩散性ccRCC患病者推荐和常用的一线医治药品。然而,大多数接受舒尼替尼(sunitinib)医治的转移扩散性 ccRCC 患病者最终会产生耐受药物性并随后出现疾病进展。在本研究中,我们开发了体外和体内对舒尼替尼(sunitinib)耐受药物的 RCC 模型,以研究与舒尼替尼(sunitinib)耐受药物相关的表型和基因型变化,特殊关注肿瘤细胞分化和依维莫司(everolimus)在具有挑战性的耐受药物细胞中的功效。

  我们的结果表明,暴露于舒尼替尼(sunitinib)后基因表达的变化区分了敏感和耐受药物肿瘤。与安慰剂相比,对舒尼替尼(sunitinib)敏感的 CAKI-1 异种移植物中的癌细胞在涉及肿瘤依赖性生长和运动的途径中表现出 mRNA 表达变化。相比之下,对舒尼替尼(sunitinib)耐受药物的癌细胞在参与肿瘤微环境发展的途径中表现出基因表达修饰。考虑到所有肿瘤最终都会对舒尼替尼(sunitinib)产生耐受药物性,因此将应答者和进行性肿瘤之间的基因表达变化视为同一肿瘤的时间演变是很有趣的。鉴于这个观点,我们能够直接对比药品反应性和耐受药物性肿瘤之间的基因表达变化。

  研究了二线治疗方法对肿瘤生物学的影响。因此,未计算每组中的小鼠数量以检查二线医治组之间的显着 TTP 差异。还应注意的是,索拉非尼(sorafenib)和阿西替尼(axitinib)均仅在单剂量下进行了评估,并且未确定这些药品与彼此和依维莫司(everolimus)(everolimus)相比的相对暴露量。因此,必须小心对比该模型中这些二线治疗方法之间的 TTP。二线医治后的基因表达分析表明,在影响翻译和细胞周期机制以及细胞骨架重排的二线医治中,涉及进行性肿瘤的主要途径是相似的。依维莫司(everolimus)医治后的进展性肿瘤与索拉非尼(sorafenib)和阿西替尼(axitinib)医治后的进展性肿瘤略有不同,这表明了不同的作用方法。我们发现依维莫司(everolimus)(everolimus)二线医治可能会影响获得舒尼替尼(sunitinib)耐受药物后的间充质癌细胞分化和血管生成恢复;用依维莫司(everolimus)医治的小鼠的肿瘤也降低了波形蛋白和延长了E-钙粘蛋白的表达。对接受舒尼替尼(sunitinib)耐受药物的 RCC 异种移植小鼠进行依
依维莫司(everolimus)(everolimus)二线医治影响血管生成和肿瘤细胞分化-
维莫司(everolimus)二线医治可减缓肿瘤进展,抑制肿瘤生长与坏死和缺氧延长以及微血管密度减少有关。有人提出 HIF-1α 诱导的缺氧可能会激活 MAPK 讯号转导 [我们发现依维莫司(everolimus)二线医治可能会影响获得舒尼替尼(sunitinib)耐受药物后的间充质癌细胞分化和血管生成恢复;用依维莫司(everolimus)医治的小鼠的肿瘤也降低了波形蛋白和延长了E-钙粘蛋白的表达。对接受舒尼替尼(sunitinib)耐受药物的 RCC 异种移植小鼠进行依维莫司(everolimus)二线医治可减缓肿瘤进展,抑制肿瘤生长与坏死和缺氧延长以及微血管密度减少有关。使用依维莫司(everolimus)医治的小鼠在进展为舒尼替尼(sunitinib)后缺乏人源内皮细胞,这表明依维莫司(everolimus)(everolimus)可能会抑制癌细胞在血管壁中的存活以及内皮细胞增殖,这两种机制都可能在抗血管生成作用中发挥作用依维莫司(everolimus)。与阿西替尼(axitinib)相比,索拉非尼(sorafenib)与肿瘤中更多的缺氧区域相关,并且诱导的血管数量更少。与依维莫司(everolimus)不同,索拉非尼(sorafenib)或阿西替尼(axitinib)不会减少舒尼替尼(sunitinib)耐受药物肿瘤血管中的人类 FvWhs 染色。我们的数据表明,对舒尼替尼(sunitinib)医治产生耐受药物性的肿瘤可能仍然对其他医治方式敏感,例如依维莫司(everolimus),它们对肿瘤生物学具有多种影响。

  总之,我们证明了在舒尼替尼(sunitinib)医治时间段进展的肿瘤保持高水平的血管形成,这表明替代的促血管生成途径可能被激活。我们表明,肿瘤分化包括血管生成模拟、延长间质的合作以及将自主促肿瘤基因表达与有利的肿瘤微环境相结合可能是肿瘤对舒尼替尼(sunitinib)耐受药物的必要条件。依维莫司(everolimus)(everolimus)减缓了这些对舒尼替尼(sunitinib)耐受药物的肿瘤的进展,与索拉非尼(sorafenib)和阿西替尼(axitinib)相比,肿瘤生长抑制与缺氧和坏死延长、血管生成降低和特定基因表达模式有关。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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