依维莫司(everolimus)(everolimus)医治结节性硬化症的实用指导-

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摘要

  结节性硬化症 (TSC) 是一种遗传性疾病,其特征是高度可变的共病功能障碍和随后的发病率。根据 EXIST-1 和 EXIST-2 试验的数据,mTOR 抑

  结节性硬化症 (TSC) 是一种遗传性疾病,其特点是高度可变的共病功能障碍和随后的发病概率。根据 EXIST-1 和 EXIST-2 试验的数据,mTOR 抑制剂依维莫司(everolimus)(everolimus)适用于医治患有肾血管平滑肌脂肪瘤 (AML) 的成人 TSC 患病者以及成人和少儿的室管膜下巨大星形细胞瘤 (SEGA)。然而,由于依维莫司(everolimus)在肿瘤学领域的历史优势,一些医治 TSC 患病者的医生可能不熟悉依维莫司(everolimus)相关的不良(系统自动过滤词) (AE) 和适当的管理策略。本文旨在为需要在非传播感染性肺炎、皮疹、口腔炎、感染、和肾脏 AE。额外考虑药品互相作用、肝功能损害、生育能力和性成熟。由于 TSC 患病者从坚持医治中获得临床好处,重要的是通过剂量调整、中断、提供支持性医学护理、定期监控和患病者教育等策略适当处置依维莫司(everolimus)相关(系统自动过滤词)。

  EXIST 研究中依维莫司(everolimus)的耐受性与肾细胞癌、乳腺癌和移植等其他适应病症的耐受性相似。在 EXIST-1 中,依维莫司(everolimus)和安慰剂医治的患病者区别有 96% 和 90% 出现 AE。在这两项研究中,大多数 AE 的严重阶段为 1-2 级,尽管在 EXIST-1 中,依维莫司(everolimus)和安慰剂组区别有 33% 和 23% 的患病者报告了 3-4 级 AE,其中口腔炎、发热和抽搐是最常见的此类(系统自动过滤词)。EXIST-1共发生2例4级(系统自动过滤词)(肠胃炎和高尿酸血症),EXIST-2发生4例(血尿酸上升、中性粒细胞降低、癫痫发作和高血压);EXIST-1 中没有患病者去世,而 EXIST-2 中的一名患病者死于与医治无关的癫痫坚持状态。

  在 EXIST-1 和 -2 试验中,女性生育相关 AE 是常见的发现。在对这两项研究(以及单组 II 期研究)数据的汇总分析中,常见的此类(系统自动过滤词)是闭经(24.1%)和月经不调(17.0%);大多数闭经(系统自动过滤词)的严重阶段为 1 级或 2 级,无需干预即可解决。6.3% 的患病者出现 3 级闭经。依维莫司(everolimus)对医治时间段初潮的患病者的初潮时间没有影响。

  在 EXIST-1 的长期随访时间段,年龄 <18 岁的患病者在医治前和医治时间段的生长变量(身高、身高速度、体重和体重速度)的标准差评分没有差异;在 EXIST-2 的长期随访中,肾小球滤过率 (GF
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R) 保持稳定,与安慰剂相比,依维莫司(everolimus)的肾 AE 发生频率更低 ,并且没有患病者出现血管平滑肌脂肪瘤相关出血。在 EXIST-3 中,依维莫司(everolimus)表现出相似的 AE 特点,最常报告的(系统自动过滤词)是口腔炎、腹泻、口腔溃疡、鼻咽炎、上呼吸道感染、口疮性溃疡和发热。因 AE 导致的停药率很低。

  依维莫司(everolimus)(everolimus)给药

  依维莫司(everolimus)可作为片剂或分散片剂使用,其可用性因国家而异。对于无法吞咽片剂的 TSC 患病者,可在饮用前通过轻轻搅拌约 7 分钟,将片剂完全溶解在含有约 30 mL 水的玻璃杯中。饮用后的任何残留残留物必须重新分散在约 30 mL 的水中并吞服。分散片剂比标准片剂更快地溶解在水中。

  有效和耐受良好的剂量因患病者而异。因此,为了获得最好医治效果,可能需要仔细调整剂量。只要患病者获得临床好处,或直到出现不可接受的毒性,医治也应继续进行。

  在患有肾性 AML 的成人 TSC 患病者中,依维莫司(everolimus)(everolimus)的推荐起始剂量为口服 10 毫克/天,并用于 EXIST-2 和肿瘤学研究,选择这些研究是为了最大限度地观察到医治效果。一些出现医治相关 AE 的患病者可能需要降低剂量和/或暂时中断医治;然而有证据表明这可能不会影响医治效果。血液浓度相对于基线的绝对变化与 EXIST-2 的医治效果之间没有相关联性,除了谷浓度最高的患病者初始 AML 收缩更快,尽管有三分之一的患病者每日接受剂量降低至 5 mg或 2.5 mg,但几乎所有继续使用依维莫司(everolimus)的患病者都经历了坚持和进行性 AML 变小 。因此,在临床实践中,许多临床医生可能会在肾性 AML 中使用 5 毫克 的起始剂量,并根据医治反应和 AE 进行上下调整。能够滴定剂量以高达 5–15 ng/mL 的谷浓度;然而,在谷浓度低至 3 ng/mL,因此一旦高达可接受的治疗效果,可能不需要延长剂量。医治约 12 周后,应通过肾脏成像评估肾脏 AML 的反应。后续扫描应该多久进行一次尚不明白。对于已使用依维莫司(everolimus)一段时间且临床稳定的患病者,至少每年进行一次扫描是合理的。

  依维莫司(everolimus)(everolimus)未获准用于医治患有 TSC 相关 AML 的少儿,但有证据表明其有效性并且由 NHS England资助。如果依维莫司(everolimus)用于少儿的非许可适应病症,那么医治这些病例的推荐剂量能够从 SEGA 的医治中获得,其中 3 岁以上少儿的推荐起始剂量为 4.5 毫克/m2/天。依维莫司(everolimus)已在全球范围内获得许可并用于 SEGA,不适用于少儿和成人的外科手术。

  尽管依维莫司(everolimus)(everolimus)相关的 AE 在 TSC 患病者中相当常见,但它们通常是轻微的并且通常是短暂的。更严重或重复发的 AE 通常能够通过调整剂量或暂时停止医治来控制。然而,重要的是要认识到,对 AE 的小心管理意味着患病者能够继续医治更长时间,以最大阶段地收益。事实上,依维莫司(everolimus)在 TSC 患病者中的随机研究表明,尽管可能发生 AE,但总体而言,好处大于风险。在患有 AML 的 TSC 患病者的 EXIST-2 试验中,5%(79 名中的 3 名)接受依维莫司(everolimus)医治的患病者因 AE 停药,而 42%(79 名中的 33 名)有反应。在具有 SEGA 的 TSC 患病者的 EXIST-1 试验中,没有接受依维莫司(everolimus)医治的患病者因 AE 停药,而 35%(78 人中的 27 人)对医治有反应。此外,在现实世界的 AML 或 SEGA 患病者中进行的扩展访问试验支持了依维莫司(everolimus)具有可控安全特性的结论。

  医生必须准备好为患病者(或儿科患病者的照顾者/父母)提供初期教育以帮助这种管理,并且对于有学习困难的患病者,必须考虑额外的策略来处置 AE。除了在依维莫司(everolimus)给药开始前需要考虑的项目清单以及监控要求也很重要。由于 TSC 由许多专家医治,例如肾病学家、神经病学家、儿科医生和遗传学家,因此在任何管理计划中都必须考虑疾病和 AE 的多器官影响。

  还需要对可能的长期问题进行坚持监控,例如抑制生育能力、蛋白尿和低磷血症,因为 TSC 患病者可能需要无限期地抑制 mTOR,因为停药后肿瘤往往会再生。与其他 AE 一样,这些长期问题需要积极监控和管理,以确保患病者可以继续获得依维莫司(everolimus)医治的好处。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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