依维莫司(everolimus)(everolimus)治疗效果的标志物-

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摘要

  自 2011 年 依维莫司 (everolimus)首次获批以来,神经内分泌肿瘤 (NETs) 的治疗/诊断方式以及分类/分期系统发生了许多重要变化,这可能

  自 2011 年依维莫司(everolimus)everolimus)首次获得批准以来,神经内分泌肿瘤 (NETs) 的医治/诊疗断定方法以及分类别/分期系统发生了许多重要变化,这可能会显着影响依维莫司(everolimus)在晚后期
依维莫司(everolimus)(everolimus)治疗效果的标志物-
NETs 患病者中的使用。

  尽管依维莫司(everolimus)(everolimus)在 RADIANT 试验和其他临床研究中证明了其高效性和耐受性,但在 NETs 的管理中仍然存在许多与依维莫司(everolimus)医治相关的争议。其他药品与依维莫司(everolimus)联合的协同抗生长作用或其对总生存期的影响尚未确定。依维莫司(everolimus)医治晚后期 NET 的适当顺序仍不明白,需要在进一步的研究中确定,并将在新指导中解决。

  预测依维莫司(everolimus)(everolimus)治疗效果的标志物

  最近对晚后期 NET 患病者医治选择的延长显示出不同患病者的不同反应,因此提高了生物标志物在预测医治反应方面的重要性,这能够实现最好医治选择和医治变化。在 RADIANT-1 试验中,血清嗜铬粒蛋白 A (CgA) 或神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 水平的初期反应是依维莫司(everolimus)医治增加 PFS 的重要预测要素。此外,基线 CgA 和 NSE 水平上升与依维莫司(everolimus)医治的 PFS 和 OS 缩短相关。同样,RADIANT-3 试验的子分析也表明,高基线 CgA、NSE、胎盘生长因子 (PIGF) 或可溶性血管内皮生长因子受体 1 (sVEGFR1) 水平与较差的 OS,然而,基线 CgA在 RADIANT-2 试验中,水平不能预测依维莫司(everolimus)医治对 OS 的影响。另一项研究使用从 panNETs 中的组织或血液中分离的 DNA 对成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 进行基因分型,发现 FGFR-G388 纯合子患病者在使用依维莫司(everolimus)医治时表现出比仅含有一个 FGFR4-R388 等位基因的患病者更大的肿瘤变小。尽管在 FGFR4-G388 纯合子中也观察到更长的 PFS 和 OS,但由于患病者数量较少,这些没有统计学意义,这与另一组的结果一致,表明 FGFR4 多态性对依维莫司(everolimus)医治没有预测价值。

  其他标志物的功效,特殊是 mTOR 通路的成分,已由多个小组进行了评估。在接受依维莫司(everolimus)和奥曲肽医治的 17 名 NET 患病者中,医治前(R= 0.476,P= 0.053)和医治中(R= 0.604,P= 0.015)肿瘤活检标本中的高肿瘤 p-Akt 水平与比较长的 PFS 相关。在对 21 名患病者的支气管 NET 进行的免疫组织化学分析中,与依维莫司(everolimus)敏感患病者相比,mTOR 及其组分(p70S6K [核糖体蛋白 S6 激酶,70 kDa]、Akt 和 ERK 1/2)的总和磷酸化形式的蛋白质水平上调对依维莫司(everolimus)耐受药物的患病者。其他研究小组提出了监控肿瘤内 p-p70S6K 的功效,然而,与依维莫司(everolimus)的 PFS 和肿瘤反应的关系是互相矛盾的。据报道,其他临床病理要素包括组织学分级、Ki-67 指数和肝转移扩散负担也影响依维莫司(everolimus)医治的 PFS。此外,成像方法的结果,如89锆 (Zr)-贝伐单抗 PET和灌注 CT,在预测对依维莫司(everolimus)的反应方面,几个小组提出了建议。此外,在 RADIANT-3 试验(13.9 个月 vs 8.3 个月,风险比 [HR] 0.70)和 RADIANT-2 试验(HR 0.87)中,依维莫司(everolimus)开始 8 周内发生口腔炎的患病者的 PFS 比没有口腔炎的患病者长.与此类似,高胆固醇血症的发生也被认为是反应的可能标志物。

  依维莫司(everolimus)(everolimus)的安全特性

  大家都知道,依维莫司(everolimus)医治会在各种患病者中引发起一系列不良(系统自动过滤词) (AE)。根据包括 NET 患病者在内的荟萃分析,依维莫司(everolimus)和其他 mTOR 抑制剂医治最常与口腔炎、皮疹、疲劳、感染、肺毒性、高血糖、贫血和血小板降低。RADIANT-2 试验的药代动力学分析还显示,延长依维莫司(everolimus)最低浓度与更高的肺部和代谢(系统自动过滤词)风险相关。此外,严重不良(系统自动过滤词)的发展,如感染和肺炎,可能导致医治中断和致死结果。不同研究中的大多数 AE 为轻度至中度,并且在大多数研究中未发生与医治相关的去世率。肺毒性 (n=5) 和感染/败血症 (n=3) 是导致依维莫司(everolimus)相关去世的最常见致死 AE。尽管据报道患病者对依维莫司(everolimus)医治的耐受性比 SSA 差,但在大型临床实验中,与健康相关的生活质量得到了很好的维持。这些结果强烈支持大多数患病者在临床实验环境和现实环境中对依维莫司(everolimus)的一般耐受性。

  然而,依维莫司(everolimus)(everolimus)相关的 AE 可能很严重,并导致 5-35% 的患病者停止医治。此外,经常需要降低剂量和/或中断(13-100%)以控制 AE 的严重阶段。与其他靶向药物物一样,已经强调了适当调整剂量对管理依维莫司(everolimus)相关 AE 的重要性,特殊是对于依维莫司(everolimus)的长期坚持使用药。这与包括 NET 患病者在内的药代动力学分析一致,该分析显示依维莫司(everolimus)谷浓度 (Cmin) 上升与毒性风险延长之间存在显着相关联性。关于治疗效果,较高的 Cmin与改善的肿瘤尺寸减小相关,而较低的 Cmin延长进展风险。据报道,依维莫司(everolimus)累积剂量高(>3000 毫克)和剂量强度(>9 毫克/天)的患病者OS显着增加。尽管据报道在大多数先前的研究中剂量强度保持良好,但医治药品监控 (TDM) 可能有助于在不减少依维莫司(everolimus)治疗效果的情况下预先防范发生严重 AE,除了患病者的教育和医生的仔细监控。

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