飞尼妥(afinitor)、依维莫司(everolimus)用于乳腺癌的耐受性-

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  激素受体阳性乳腺癌通常通过内分泌治疗进行治疗。然而,对内分泌治疗的抵抗导致大部分乳腺癌的疾病进展。通过对内分泌耐药机制的了解,对相关途径和靶点的识别导致了针

  激素受体阳性乳腺癌通常通过内分泌医治进行医治。然而,对内分泌医治的抵抗导致大部分乳腺癌的疾病进展。通过对内分泌耐受药物机制的了解,对相关途径和靶点的识别导致了针对这些途径的新型药品的开发。磷酸肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (PI3K/AKT/mTOR) 通路异常在乳腺癌中很常见,PI3K/AKT/mTOR 讯号传导延长与对内分泌和人表皮生长因子受体 2 (HER2 )——靶向医治。mTOR 抑制剂飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)与依西美坦联用,根据口服依维莫司(everolimus) (BOLERO-2) 乳腺癌试验中报告的结果,已被批准用于既往接受非甾体芳香化酶抑制剂医治的晚后期激素受体阳性/HER2 阴性乳腺癌患病者。

  飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)用于乳腺癌的耐受性考虑

  mTOR 抑制剂与独特的 AE 特点相关,包括口腔炎、感染、皮疹、非感染性肺炎 (NIP)、高血糖和高脂血症,这在内分泌医治中并不常见。值得注意的是,高血糖和血脂异常对于已经处于与年龄相关的代谢异常风险延长的绝经后女人特殊感兴趣。大多数依维莫司(everolimus)的 AE 不会危及生命,并且能够通过支持医治以及中断和/或调整飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)剂量来逆转。已经描述了将与依维莫司(everolimus)相关的 AE 的发生和严重阶段降至最低的可用管理策略;在有严重 AE 的患病者中,建议暂时中断或降低依维莫司(everolimus)的剂量,并建议对 4 级(系统自动过滤词)停止医治。

  在 BOLERO-2 中,在中位随访 18 个月时,飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)的中位暴露坚持时间为 23.9 周(范围 1.0-123.3),中位剂量强度为 8.6 毫克/天。在依维莫司(everolimus)加依西美坦组中,46% 的患病者的相对依维莫司(everolimus)剂量强度介于 0.9 和 < 1.1 之间,19% 的患病者的相对剂量强度介于 0.7 和 < 0.9 之间,17% 的患病者的相对剂量强度介于 0.5 之间< 0.70;这表明在大多数患病者中,预测期望医治的剂量接近推荐的最好剂量。

  62% 的接受飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)联合依西美坦医治的患病者和 12% 的接受安慰剂联合依西美坦医治的患病者需要中断/降低剂量。在依维莫司(everolimus)发生的 1065 例剂量中断/降低(系统自动过滤词)中,有 360 例剂量降低和 705 例剂量中断。总体人群中首次剂量降低的中位时间为 55 天(范围,6-483),依维莫司(everolimus)的剂量降低中位时间为 29 天(范围,1-672),剂量中断的中位时间为 7天(范围,1-41)。

  飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)加依西美坦组中有更多患病者需要至少一次剂量中断或降低 AE(≥1 次剂量中断:依维莫司(everolimus) 56%,依西美坦 15%;≥1 次剂量降低:依维莫司(everolimus) 38%,依西美坦 < 1%)与安慰剂加依西美坦组的患病者相比(≥1 次剂量中断:安慰剂 10%,依西美坦 5%;≥1 次剂量降低:安慰剂 3%,依西美坦 0),最大的剂量中断/降低归因于对依维莫司(everolimus)。导致飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)加依西美坦组剂量中断/降低的最常见 AE 是口腔炎 (24%)、肺炎 (8%)、丙氨酸氨基转移扩散酶上升 (5%)、天冬氨酸氨基转移扩散酶上升 (4%)、呼吸困难 (4%) , 血肌酐延长 (3%), 和疲劳 (3%)。在安慰剂加依西美坦组中没有导致剂量中断/降低的主要 AE。

  飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)加依西美坦组因医治中出现的 AE 导致的医治中断(依维莫司(everolimus) 26%;依西美坦组 9%)高于安慰剂加依西美坦组(安慰剂组 5%;依西美坦组 3%);肺炎 (6%)、口腔炎 (3%)、呼吸困难 (2%) 和疲劳 (2%) 是导致飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)加依西美坦组医治中止的最常见 AE。76% 的患病者在 2 周内恢复了全剂量依维莫司(everolimus),88% 的患病者在 3 周内恢复了剂量中断/减量,中位时间为 8 天(范围,2-333),以恢复全剂量依维莫司(everolimus)可以恢复研究药品的患病者。

  在 1065 例飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)剂量中断/减量的案例中(705 次剂量中断;360 次减量),44% 的患病者在恢复 10 mg/天的全剂量依维莫司(everolimus)后消退,76% 的患病者在 2 周内消退,大多数患病者恢复全剂量10 mg依维莫司(everolimus)剂量在 2 周内这样做。少数因 AE 接受剂量降低的患
飞尼妥(afinitor)、依维莫司(everolimus)用于乳腺癌的耐受性-
病者可以将依维莫司(everolimus)重新调整至 10 毫克/天的剂量。

  BOLERO-2 试验表明,飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)联合依西美坦医治激素受体阳性/HER2-晚后期乳腺癌患病者的 PFS 具有临床意义的改善,并且在所有评估的亚组中都证明了结果的一致性。飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)的这种治疗效果好处伴随着 mTOR 抑制剂相关毒性发生率的延长。然而,医治组之间的体能状态和生活质量的 TDD 没有统计学差异。一般来说,除 NIP 之外的类型效应 AE 发病时间相对较短,此后发病概率逐渐减少。3/4 级 AE 的发生率较低,大多数很快消退至 ≤ 1 级,这表明对飞尼妥(afinitor)/依维莫司(everolimus)相关 AE 的管理建议(包括剂量中断/降低)可以在大多数情况下继续医治。

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