乐伐替尼(lenvatinib)(Lenvatinib)联合依维莫司(everolimus)医治转移扩散性肾癌引发起的高血压-

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摘要

  多激酶抑制剂 (MKI) 和哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 抑制剂通过减少血管生成和肿瘤生长来延长治疗转移性肾细胞癌 (mRCC) 的无进展生存期 (P

  多激酶抑制剂 (MKI) 和哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 抑制剂通过降低血管生成和肿瘤生长来增加医治转移扩散性肾细胞癌 (mRCC) 的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。在这方面,MKI 乐伐替尼(lenvatinib)Lenvatinib)和 mTOR 抑制剂依维莫司(everolimus)被证明在单独使用时有效,但在联用时更有效。最近,这两种药品都被纳入临床实验,从而产生了医治 mRCC 的国际临床指导。2016 年 5 月,乐伐替尼(lenvatinib)获得美国FDA局 (FDA) 的批准,可与依维莫司(everolimus)联用,用于医治一种既往抗血管生成治疗方法后的晚后期肾细胞癌。用乐伐替尼(lenvatinib)和依维莫司(everolimus)医治 mRCC 的一个主要问题是动脉高血压的严重不良(系统自动过滤词) (AE)。在依维莫司(everolimus)和乐伐替尼(lenvatinib)联合医治时间段,42% 的患病者出现高血压,而单用依维莫司(everolimus)医治的患病者中有 10% 和仅乐伐替尼(lenvatinib)医治的患病者中有 48% 出现高血压。乐伐替尼(lenvatinib)(Lenva
乐伐替尼(lenvatinib)(Lenvatinib)联合依维莫司(everolimus)医治转移扩散性肾癌引发起的高血压-
tinib)对高血压、心力衰竭和其他不良(系统自动过滤词)有警告和注意事情。因此,有必要对患病者进行仔细监控。心力衰竭和其他不良(系统自动过滤词)。因此,有必要对患病者进行仔细监控。心力衰竭和其他不良(系统自动过滤词)。因此,有必要对患病者进行仔细监控。

  乐伐替尼(lenvatinib)和依维莫司(everolimus)被用作 mRCC 的二线医治。单独使用乐伐替尼(lenvatinib)的抗血管生成和抗癌活性不足以医治 mRCC。然而,与 mTOR 抑制剂依维莫司(everolimus)联用可增强活性。在人 RCC 的小鼠异种移植物中,乐伐替尼(lenvatinib)(Lenvatinib)和依维莫司(everolimus)的组合比单独使用每种药品更能抑制人内皮细胞生长、管形成、VEGF 讯号传导和肿瘤生长。

  批准用于 mRCC 一线和二线医治的 mTOR 抑制剂是依维莫司(everolimus)和西罗莫司。mTOR 抑制剂的一线医治仅推荐给预后不良的患病者。2009 年 3 月,当一线医治失败时,FDA 批准依维莫司(everolimus)作为晚后期 RCC 的二线医治。特殊是,如果 VEGF 靶向药物物的一线医治失败,依维莫司(everolimus)被批准用于 mRCC 患病者的二线医治。证据支持在一线医治失败后,与安慰剂相比,依维莫司(everolimus)可将中位 PFS 提高约 2 个月,但与作为一线医治的安慰剂相比,没有显示出医治效果。

  与依维莫司(everolimus)作为二线医治的单一治疗方法相比,依维莫司(everolimus)和乐伐替尼(lenvatinib)联合医治可改善 PFS 和 OS。一项多中心 II 期随机对照试验 (RCT) 发现,依维莫司(everolimus)联合乐伐替尼(lenvatinib)的中位 PFS 为 14.6 个月,而依维莫司(everolimus)作为二线单药医治的中位 PFS 为 5.5 个月(HR:0.40;95% CI:0.24–0.68;p= 0.0005)。在一项回顾性、盲法审核中发现,在接受乐伐替尼(lenvatinib)和依维莫司(everolimus)联合医治的组中,与单独接受依维莫司(everolimus)的组相比,PFS 显着改善。I 期试验探索了联合乐伐替尼(lenvatinib)和依维莫司(everolimus)医治 mRCC 作为二线医治的效果。最大耐受剂量 (MTD) 为每日 18 毫克 lenvatinib/5 毫克 依维莫司(everolimus)。部分缓解率为 30%(95% CI:11.9-54.3%)。中位 PFS 为 330 天(95% CI:157-446 天)。6 个月 PFS 率为 72.1%(95% CI:48.8-95.4%),12 个月 PFS 率为 49.5%(95% CI:22.7-76.2%)。

  高血压是最常见的 AE 之一,发生率为 40%。一项 II 期 RCT 显示,在先前的 VEGF 单药医治失败后,mRCC 的 PFS 从 5.5 个月(依维莫司(everolimus)单药医治)显着改善至 14.6 个月(伦伐替尼和依维莫司(everolimus)联合医治)(HR 0.40;CI:0.24–0.68)。在该试验中,与乐伐替尼(lenvatinib)作为二线医治的单一治疗方法相比,乐伐替尼(lenvatinib)联合依维莫司(everolimus)并未改善 PFS(HR 0.66;CI:0.39–1.10;p= 0.12)。三个研究组(联合乐伐替尼(lenvatinib)/依维莫司(everolimus)比较乐伐替尼(lenvatinib)比较依维莫司(everolimus))的 OS 没有显着差异。

  已知乐伐替尼(lenvatinib)(Lenvatinib)医治会显着延长所有级别高血压(47%)和高级别高血压(17.7%)的风险。因此,必须监控接受乐伐替尼(lenvatinib)的患病者的血压,并使用抗高血压药品医治或在必要时降低剂量。与乐伐替尼(lenvatinib)医治 RCC 相关的常见 3 级 AE 是高血压(2%)、恶心(8%,所有级别 62%)、腹泻(2%,所有级别 72%)、肌痛(2%,所有级别 14%)、和疲劳(8%,所有年级 50%)。使用 VEGF 激酶抑制剂医治时,15-60% 的患病者会出现高血压。单独依维莫司(everolimus)可导致高血压(2% 3/4 级对 10% 所有级别)、疲劳(40% 对 2%)、腹泻(34% 对 2%)、肾功能衰竭(12% 对 2%) 、出血(系统自动过滤词)(26% 对 2%)、恶心(16% 对 0%)、肌痛(32% 对 0)和口腔炎症(16% 对 0%)。两种药品的联合医治显着延长了 3/4 级 AE 的风险,而与单药医治相比,所有级别 AE 的发生率基本保持不变或仅略有延长。最常见的 AE 是高血压(所有级别 42% 对 13% 3/4 级)、疲劳(73% 对 18%)、腹泻(81% 对 19%)、肾功能衰竭(18% 对 10% )、出血(系统自动过滤词) (32% vs. 6%)、恶心 (45% vs. 5%)、肌痛 (55% vs. 5%) 和口腔炎症 (44% vs. 5%)。

  新血管生成和肿瘤生长讯号通路的多激酶和 mTOR 抑制剂显着有效地改善 mRCC 的 PFS 和 OS 。不幸运的是,这些药剂与许多AE有关。乐伐替尼(lenvatinib)(Lenvatinib)和依维莫司(everolimus)联合医治的常见且可能严重共病甚至致死的 AE 是动脉高血压。乐伐替尼(lenvatinib)/依维莫司(everolimus)医治 mRCC 的发病机制是多要素的。

  目前,mRCC 终末期患病者的降压医治策略符合一般心血管降压策略,并且有研究表明与任何抗高血压药品联合医治不会减少酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的抗癌活性。这里的问题是高血压负面影响的传统心血管预测因子是否与心脏病患病者的高血压 mRCC 亚组相关,因为与其他高血压患病者组相比,mRCC 组的 5 年生存几率极低.

  用多激酶和 mTOR 抑制剂医治 RCC 引发起的高血压在许多方面不同于其他形式的高血压。各种医治特异性致生病原因素可能成为未来抗高血压医治的潜在选择性靶点。另一个未来的策略可能是开发具有高特异性和敏感性的工具,用于预测严重高血压对 RCC 患病者使用多激酶和 mTOR 抑制剂医治的风险。在开始使用多激酶和 mTOR 抑制剂医治之前,有可能出现严重高血压的患病者可能会从抗高血压医治中受益。抗 VEGF 抗体诱发的高血压明显能够通过与一氧化氮供体同时医治来减少,这能够诱导血管舒张 [2]。未来的研究需要阐明是否有可能设计新的多激酶/mTOR 或其他讯号通路抑制剂,以改善 mRCC 的 PFS 和 OS,而不会引发起动脉高血压和其他与发病概率和去世率延长相关的 AE。多激酶/mTOR抑制剂医治与明显动脉高血压的净效应是否有利于抗肿瘤医治主要取决于高血压的严重阶段和抗高血压医治的效果,需要对每个患病者进行临床评估。

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