依维莫司(everolimus)(everolimus)在神经内分泌肿瘤中的应用-

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摘要

  在III 期 RADIANT‐4 研究中, 依维莫司 (everolimus)将晚期、进行性、高分化(1 级或 2 级)、非功能性肺或胃肠道神经内分泌肿瘤

  在III 期 RADIANT‐4 研究中,依维莫司(everolimus)(everolimus)将晚后期、进行性、高分化(1 级或 2 级)、非功能性肺或胃肠道神经内分泌肿瘤 (NET) 患病者的中位无进展生存期 (PFS) 提高了 7.1 个月s) 比较安慰剂(风险比,0.48;95% 置信区间 [CI],0.35-0.67;P< .00001)。该探索性分析报告了肺NET患病者亚组的结果。在RADIANT‐4 中,患病者被随机 (2:1) 接受依维莫司(everolimus) 10 毫克/d 或安慰剂,两者均采用最好支持医治。这是对具有PFS的肺亚组的事后分析,通过中心放射学审核,作为主要终点;次要终点包括客观反应率和安全措施。参加该研究的 302 名患病者中有 90 名患有原发性肺NET(依维莫司(everolimus),n=
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63;安慰剂,n=27)。中央审核的中位PFS(95%CI) 依维莫司(everolimus)组为 9.2 (6.8-10.9) 个月,安慰剂组为 3.6 (1.9-5.1) 个月(风险比,0.50;95%CI, 0.28-0.88)。与安慰剂(13%)相比,接受依维莫司(everolimus)的患病者(58%)出现肿瘤变小的人数更多。最常报告(发生率≥5%)的 3-4 级药品相关不良(系统自动过滤词)(依维莫司(everolimus)比较安慰剂)包括口腔炎(11% 比较 0%)、高血糖症(10% 比较 0%)和任何感染(8 % 与 0%)。在晚后期、进行性、高分化、非功能性肺NET患病者中,依维莫司(everolimus)医治与 5.6 个月的中位PFS改善相关,其安全特性与整个RADIANT-4队列相似。这些结果支持在晚后期无功能肺NET患病者中使用依维莫司(everolimus)。

  晚后期肺 NET 患病者存在大量未满足的医疗需求。目前还没有针对这些癌症的标准抗癌全身医治。在这项 RADIANT-4 研究的探索性分析中,与安慰剂相比,依维莫司(everolimus)(everolimus)在晚后期、进行性、高分化、无功能肺 NET 患病者中的中位 PFS 有临床意义的 5.6 个月改善相关。 ,疾病进展或去世风险减少 50%。根据研究者的评估,与安慰剂相比,依维莫司(everolimus)医治的患病者中位 PFS 增加了 10.3 个月的临床有意义的期间,疾病进展或去世的风险减少了 77%。这些结果有力地支持了中央审核的结果。

  根据 RADIANT-4 研究中获得的结果,依维莫司(everolimus)(everolimus)已在全球范围内被批准用于医治晚后期、进行性、高分化、无功能(胃肠道和肺)NET 患病者。因此,依维莫司(everolimus)代表了第一个被批准用于无功能肺 NET 的药品。在初步诊疗断定时,52.2% 的患病者在 IV 期被诊疗断定出;其余大部分患病者在 28.8 个月的中位时间内进展到 IV 期。从初始诊疗断定开始相对较短的进展时间表明肺 NET 不是一种惰性疾病。尽管回顾性或单组 II 期前瞻性试验报告了肺 NET 患病者不同治疗方法的数据,但除了依维莫司(everolimus)的数据外,目前尚无来自 III 期试验的已发表数据。一项随机、双盲、III 期研究(SPINET,NCT02683941) 在高分化、转移扩散性和/或不可切除的典型或非典型肺类癌患病者中评估兰瑞肽 Autogel 与安慰剂的治疗效果和安全特性。根据 WHO 分类别报告的 AC 和 TC 定义,肺 NET 患病者的入选资格并不是参加 RADIANT-4 研究的强制性要求。要将肿瘤分类别为 TC 或 AC,病理学家通常需要外科手术原发肿瘤样本。然而,在转移扩散性环境中(如在 RADIANT-4 队列中),经皮活检或原发性肿瘤支气管内超声引导下转移扩散或原发部位的细针抽吸活检代表了绝大多数可用的组织学材料,因此很难对肿瘤进行分类别。肺 NET 作为 TC 或 AC。

  在接受依维莫司(everolimus)(everolimus)医治的肺 NET 患病者中观察到的中位 PFS(5.6 个月)的改善与在整个 RADIANT-4 队列中观察到的中位 PFS(7.1 个月)的改善一致。肺 NET 亚组疾病进展或去世风险的减少 (50%) 与 RADIANT-4 研究的总人群 (52%) 相似。在 RADIANT-4 队列和肺亚组中,依维莫司(everolimus)组的更多患病者出现肿瘤变小(依维莫司(everolimus)组为 63.6% 和 57.9%,安慰剂组为 25.9% 和 13.0%);这些结果与依维莫司(everolimus)的细胞降低特性一致。我们分析的数据支持在奥曲肽中加入依维莫司(everolimus)对功能性肺 NET 患病者治疗效果的初步证据。三组随机 II 期 LUNA 试验 (n = 112) 的结果在典型和非典型肺类癌或胸腺类癌患病者中对比了帕瑞肽联合依维莫司(everolimus)与单用依维莫司(everolimus)和单用帕瑞肽的结果,进一步支持依维莫司(everolimus)在这方面的治疗效果。LUNA 研究实现了预先计划的统计目标,即所有三个组的 9 个月 PFS 率 > 20%。观察到的 9 个月 PFS 率为 39.0%、33.3% 和 58.5%,单独使用帕瑞肽、单独使用依维莫司(everolimus)和联合医治组的中位 PFS 区别为 8.5、12.5 和 11.8 个月。

  预先计划的第一次中期 OS 分析是在总共 70 例去世后进行的,并表明依维莫司(everolimus)(everolimus)可能与减少去世风险有关(HR,0.64;95% CI,0.40-1.05;单侧P= .037,而统计显着性的边界为 0.0002)。计划的第二次 OS 中期分析(数据截止日期为 2015 年 11 月 30 日)在总共 101 例去世(最终 OS 分析目标 191 例去世总数的 53%)后进行,结果继续表明依维莫司(everolimus)的生存收益呈积极趋势,但未高达统计学意义。在中期分析中,总生存期不成熟。因此,当在整个 RADIANT-4 队列中发生 191 例去世后进行最终 OS 分析时,将分析亚组中的 OS。在初步分析中(数据截止日期为 2014 年 11 月 28 日),90 例肺 NET 患病者发生了 27 次 OS (系统自动过滤词)(安慰剂组 10 例 [n = 27] 和依维莫司(everolimus)组 17 例 [n = 63] )。

  依维莫司(everolimus)(everolimus)的毒性是可控的,没有新的安全讯号。在肺 NET 患病者中,药品相关联性肺炎具有特别意义;然而,该肺亚组中所有患有 1-3 级药品相关联性非感染性肺炎的患病者均通过剂量调整得到有效管理,无需停止医治。AE 与整个 RADIANT-4 队列中报告的相似,并且与已知的依维莫司(everolimus)安全特性特点一致。

  总之,尽管这是一项对随机 III 期试验的探索性亚组分析,并且该研究无法进行亚组之间的对比,但它代表了 III 期试验中有史以来最大的肺 NET 患病者系列。这些数据表明,对于源自肺部的晚后期、进行性、高分化、非功能性 NET 患病者,依维莫司(everolimus)(everolimus)医治可显着改善 PFS,具有临床意义。根据RADIANT-4 研究中肺 NET 患病者亚组分析的初步证据和具有临床意义的结果,2016 年欧洲神经内分泌肿瘤学会指导中报告的晚后期进行性肺 NET 患病者应推荐依维莫司(everolimus)。

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