依维莫司(everolimus)与BTK抑制剂联合使用对MCL细胞有明显抑制作用

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摘要

  套细胞淋巴瘤(MCL)是一组具有高度特异性的非霍奇金淋巴瘤,恶性阶段高,临床上尚无有效的标准医治方案。 BTK抑制剂 依鲁替尼在MCL患病者中展现出高效低毒

  套细胞淋巴瘤(MCL)是一组具有高度特异性的非霍奇金淋巴瘤,恶性阶段高,临床上尚无有效的标准医治方案。BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)在MCL患病者中展现出高效低毒的特征,并已批准用于重复发难治性MCL患病者的医治。由于MCL发生涉及多条讯号通路的异常活化,临床上单一应用某种靶向药物物医治肿瘤具有较大局限性,且容易引发起严重的药品不良反应。因此,本文旨在探索其他靶向药物物医治MCL的新方案,并探讨深层次的抗癌作用机制。

  通过体外药品筛选实验,发现低剂量BTK抑制剂联合mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)对MCL细胞的增殖具有明显的协同抑制作用。并且该两种化合物联合应用对MCL细胞的侵袭和迁移能力亦具有明显的协同抑制作用。此外,BTK抑制剂与依维莫司(everolimus)联合应用可协同诱导MCL细胞发生凋亡,并伴随促凋亡蛋白cleaved Cas
依维莫司(everolimus)与BTK抑制剂联合使用对MCL细胞有明显抑制作用
pase-3、cleaved PARP和Bax的显著上调,以及抗凋亡蛋白Mcl-1、Bcl-xl和XIAP的显著下调。低剂量BTK抑制剂联合依维莫司(everolimus)还可引发起MCL细胞周期阻滞于G1期。

  进一步通过Real-Time PCR以及shRNA干扰的验证两药联合作用的关键基因,结果提示低剂量BTK抑制剂联合依维莫司(everolimus)对SGK1基因的有效下调是两者联合发挥协同抗MCL的重要生物学机制。此外,在Granta519细胞荷瘤小鼠模型中,BTK抑制剂联合依维莫司(everolimus)对小鼠移植瘤的生长亦具有协同抑制作用,并可有效促进小鼠肿瘤细胞的凋亡。

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